雷珠單抗與傲迪適注射治療對伴ME的RVO患者黃斑區(qū)血流的影響

周冠芳 蔣勁 鄭青青 沈婷 洪朝陽

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是一種嚴重影響視力的疾病，其病情嚴重程度僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）［1］。RVO分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO），還有一種特殊類型為半視網(wǎng)膜靜脈阻塞（HRVO）。目前常見的RVO治療方法有，格柵樣激光光凝、視網(wǎng)膜光動力、視網(wǎng)膜微脈沖及玻璃體腔抗VEGF及激素抗炎等。以前評估治療效果一般靠患者治療后視力及FFA等檢查，但FFA有創(chuàng)且不適用于過敏體質(zhì)患者，還只能定性觀察RVO的治療效果。隨著光學相干斷層掃描血流成像技術廣泛運用于臨床，可以跟蹤RVO患者的治療效果，具有易操作、定量評估及安全性高等特點。很多學者單純研究過雷珠單抗或傲迪適對RVO的療效，但較少研究兩種藥物療效對比，本文將對比兩種藥物的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2019年11月至2020年12月在浙江省人民醫(yī)院就診的RVO伴發(fā)ME患者110例。（1）納入標準：①根據(jù)FFA或OCTA等檢查結(jié)果診斷為伴有黃斑水腫的CRVO或BRVO；②患者或監(jiān)護人知情并愿意接受本次試驗治療；③實驗室檢查無明顯手術禁忌癥。（2）排除標準：①急性感染、自身免疫性、惡性腫瘤病史者；②嚴重白內(nèi)障或玻璃體積血等屈光間質(zhì)混濁影響眼底成像者；③合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管炎、葡萄膜炎等眼底血管性疾病者；④既往有眼外傷及高度近視病史。隨機分為雷珠單抗組和傲迪適組，雷珠單抗組60例，玻璃體腔注射雷珠單抗；傲迪適組50例，玻璃體腔注射傲迪適；另同期選取眼部屈光介質(zhì)清且無其他眼部疾病（輕度白內(nèi)障除外）的正常人40例，作為對照組。于玻璃體腔內(nèi)注射藥物治療前后行OCTA血流成像技術測量患者視網(wǎng)膜、脈絡膜MVD以及FAZ面積。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）一般檢查：所有研究對象均接受全面眼科檢查，如最佳矯正視力（BCVA）、驗光、眼壓、裂隙燈檢查、檢眼鏡檢查、眼部B超、OCT、FFA/ICGA等。（2）測量視網(wǎng)膜、脈絡膜MVD以及FAZ面積：由同一個熟練操作者采用德國Heidelberg公司的Spectralis OCT對所有研究對象進行OCTA檢查，光源波長870 nm，A掃描為85,000次/s，掃描范圍3 mm×3 mm掃描模式測量研究對象黃斑中心凹厚度（CMT）、淺層血管復合體（SVC）層、深層血管復合體（DVC）層、脈絡膜毛細血管層和脈絡膜層MVD以及FAZ面積，所有觀測指標經(jīng)Image J軟件處理，取3次測量的平均值。SVC，由內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層下邊界向上17 μm；DVC，由內(nèi)叢狀層下邊界向上17 μm至外叢狀層；無血管復合體（AV），由外叢狀層至Bruch膜；脈絡膜毛細血管層，由Bruch膜至Bruch膜向下20 μm；脈絡膜層，由Bruch膜向下20 μm至Bruch膜向下100 μm；FAZ面積分為淺層FAZ面積及深層FAZ面積。（3）手術：由同一個醫(yī)師予患眼玻璃體腔注射雷珠單抗或傲迪適藥物，注射按常規(guī)內(nèi)眼手術要求操作，20 g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行3次表面麻醉后，分別用50 g/L聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，30G注射針頭于患者顳上方角膜緣后3.5或4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射雷珠單抗注射液0.05 ml或傲迪適0.07 g，術后典必殊眼膏點眼、包扎。術后左氧氟沙星滴眼液點眼，3次/d，連續(xù)1周，術后1月門診復查。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗，視力提高的相關影響因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料 對照組，男19例、19眼，女21例、21眼；年齡43.00～91.00歲，平均年齡（64.75±13.86）歲。RVO組，男56例、56眼，女54例、54眼；年齡40～90歲，平均（66.03±10.86）歲；病程0.50～36.00月，平均（8.01±6.04）月。傲迪適組出現(xiàn)1例術后高眼壓，最高47.5 mmHg；RVO伴發(fā)ME患者的CMT明顯高于對照組，且BCVA明顯差于對照組。

2.2 治療前后各組的視網(wǎng)膜血流參數(shù)比較 見表1-5。

2.4 提高的視力與多種相關因素回歸分析 見表6。

表1 RVO組與對照組治療前血流參數(shù)比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%RVO 組 110 0.81±0.04 577.14±14.31 9681.23±473.75 12800.57±1001.31 37.38±1.00 31.43±0.71 31.67±0.89 45.11±1.02對照組 40 0.03±0.00 255.28±3.07 9241.21±320.00 7702.32±373.45 54.37±0.89 46.12±0.82 58.93±1.25 63.30±0.84 t值 11.928 13.496 0.543 3.036 -9.709 -11.475 -16.395 -10.269 P 值 ＜0.05 ＜0.05 0.588 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數(shù)比較（±s）

表2 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數(shù)比較（±s）

組別 影響因素 BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/%DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 治療前 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35治療后 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪適組 治療前 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57治療后 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16

表3 雷珠單抗組與傲迪適組治療前血流參數(shù)比較（±s）

表3 雷珠單抗組與傲迪適組治療前血流參數(shù)比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35傲迪適組 50 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57 t值 0.113 -0.282 0.016 0.279 0.542 -0.139 0.346 0.243 P值 0.910 0.778 0.987 0.781 0.589 0.891 0.730 0.809

表4 雷珠單抗組與傲迪適組治療后血流參數(shù)比較（±s）

表4 雷珠單抗組與傲迪適組治療后血流參數(shù)比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪適組 50 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16 t值 0.739 -0.302 0.180 0.381 -0.611 -1.662 -0.378 -0.571 P值 0.461 0.763 0.858 0.704 0.542 0.099 0.706 0.569

表5 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數(shù)差值比較（±s）

表5 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數(shù)差值比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.40±0.04 242.13±15.10 572.41±244.36 825.16±638.90 -4.35±0.72 -4.75±0.63 -8.11±0.74 -7.98±0.83傲迪適組 50 0.43±0.05 245.42±17.69 726.36±341.15 1000.36±1336.20 -6.48±0.95 -7.10±0.69 -9.38±1.03 -9.37±1.12 t值 -0.508 -0.143 -0.375 -0.125 1.820 2.519 1.032 1.016 P值 0.612 0.887 0.708 0.901 0.071 ＜0.05 0.305 0.312

表6 提高的視力的多因素回歸分析

3 討論

RVO是一種血管阻塞、管壁結(jié)構(gòu)被破壞，血管中的成分通過已損傷的血-視網(wǎng)膜屏障滲透到視網(wǎng)膜組織間，形成視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜出血及滲出，進而影響視力的疾病［2］。其病程進展可出現(xiàn)玻璃體積血、新生血管性青光眼，甚至視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥［3］。隨著科技飛速發(fā)展，眼底病檢測手段不斷豐富，已從之前有創(chuàng)的FFA/ICGA檢查過渡到OCTA檢查［4］。OCTA可以重復操作，更清楚地顯示視網(wǎng)膜和脈絡膜各層結(jié)構(gòu)、異常血管、無灌注區(qū)等血流分布情況，為早期診斷RVO提供客觀依據(jù)，也可預估RVO患者的病情及預后，亦可評估治療效果并指導制定下一步治療方案，不存在因造影劑滲漏遮擋而造成測量誤差，也不會因過敏體質(zhì)而無法檢查。RVO發(fā)生后會中斷視網(wǎng)膜的血液供應，組織缺血缺氧進而代償性的產(chǎn)生VEGF［5］，促使新生血管生成。目前，臨床常對癥使用抗VEGF藥物治療，可以減少新生血管形成，使血管通透性降低，通過調(diào)整血-視網(wǎng)膜屏障功能以減輕視網(wǎng)膜水腫及滲出，常用的藥物有雷珠單抗和貝伐單抗等［6］。另外，RVO發(fā)生也伴隨著炎癥反應，多種炎癥介質(zhì)分泌增多，平時應用較多的長效皮質(zhì)類固醇藥物如傲迪適，可以針對性地調(diào)節(jié)一些炎癥因子［7］，抑制炎癥細胞的增殖與遷移，也可調(diào)控血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障功能，進而保護視錐細胞、視桿細胞等光感受器細胞的功能不受損傷。

本研究探討RVO伴ME患者分別予雷珠單抗和傲迪適藥物后視網(wǎng)膜脈絡膜MVD及FAZ面積變化情況及其治療效果，RVO患者與對照組對比發(fā)現(xiàn)，SVC層、DVC層、脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD均較對照組偏低。考慮是由于血管阻塞后SVC層、DVC層血供減小所致，而脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層處的血流受視網(wǎng)膜血流代償性增加的影響，導致脈絡膜各層血流供應減少，反映在脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD減少等方面。RISPOLI等［8］發(fā)現(xiàn)，RVO患者視網(wǎng)膜各層MVD較健康人明顯減低，與本研究結(jié)論一致。筆者還發(fā)現(xiàn)治療前后兩組患者的視網(wǎng)膜脈絡膜各層MVD均無差異，只有DVC層MVD增加有統(tǒng)計學差異，雷珠單抗組治療后，網(wǎng)膜各層MVD較治療前均有增高，但脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD血流增高更明顯。CAMPOCHIARO等［9］研究發(fā)現(xiàn)，CRVO抗VEGF后淺層、深層視網(wǎng)膜MVD未見明顯差異，本研究傲迪適組治療前后網(wǎng)膜各層MVD均有增高，差異有統(tǒng)計學意義，而MINNELLA等［10］研究認為傲迪適治療RVO后患者脈絡膜層的血流密度無明顯改變。以上研究結(jié)果的不一致考慮與雷珠單抗和傲迪適的作用機理、藥物半衰期及最佳藥效時間差異有關，或因傲迪適在視網(wǎng)膜、脈絡膜均有抗炎作用，而雷珠單抗在脈絡膜層面的作用強于視網(wǎng)膜。本研究亦發(fā)現(xiàn)，兩組脈絡膜層面MVD變化較視網(wǎng)膜層大，這與既往研究結(jié)論一致［11-12］，考慮與脈絡膜血供豐富，變化基數(shù)較大有關。

FAZ位于分布了很多視錐細胞的黃斑區(qū)，因此黃斑區(qū)具有敏銳的視覺功能，同時此處的耗氧量和營養(yǎng)供應量需求也很大。當發(fā)生RVO時，缺血缺氧導致血管閉塞、無灌注區(qū)和ME，組織結(jié)構(gòu)破壞，F(xiàn)AZ面積大小也隨之變化，至于FAZ面積如何變化，仍存在較大爭議。本研究發(fā)現(xiàn)RVO組較健康對照組淺層FAZ面積及深層FAZ面積均增大，但只有深層FAZ面積增大具有統(tǒng)計學差異，考慮RVO伴ME發(fā)生時組織結(jié)構(gòu)破壞，隨之表現(xiàn)為淺層、深層FAZ面積增大，而深層FAZ受RVO影響更明顯。BALARATNASINGAM等［13］研究顯示，CRVO和DR病人FAZ面積比正常人高，與本研究的結(jié)果一致。治療后，雷珠單抗組與傲迪適組淺層、深層FAZ面積較治療前均有減小，但只有淺層FAZ面積變化有統(tǒng)計學差異，而EROL等［14］用FFA測得CRVO或DR抗VEGF治療后FAZ面積升高，GHASEMI等［15］發(fā)現(xiàn)治療后FAZ面積無明顯改變。研究結(jié)果的差異可能與不同研究的研究區(qū)域人群、測量方法，及樣本量的差異有關。

視力變化與多種相關因素進行回歸分析，年齡、病程及DVC層MVD增加與提高的視力呈負相關，其中年齡、病程及DVC層MVD增加，視力也有顯著提高。年齡增大，部分視網(wǎng)膜脈絡膜的血管管徑狹窄、阻塞，使血供變差，進而損傷黃斑區(qū)光感受器細胞。病程延長，眼部血管和神經(jīng)細胞等受炎癥因子影響，缺血缺氧時間延長，導致視力改善不佳。DVC層血供改善可使黃斑區(qū)視錐細胞等光感受器細胞及其視覺傳導通路中的神經(jīng)元營養(yǎng)供應得以保障，視力可有所改善。淺層FAZ面積和深層FAZ面積與視力無明顯相關性，考慮原因為黃斑區(qū)囊樣水腫對淺層、深層FAZ面積測量有一定影響。降低CMT、SVC層MVD、脈絡膜毛細血管層MVD，以及脈絡膜層MVD增加與提高的視力無明顯相關性［16］，除上述因素外，可能還受血管阻塞的嚴重程度、病灶范圍大小及患者自身視錐細胞分布的數(shù)量等因素影響。本組研究對象經(jīng)過治療，CMT和視網(wǎng)膜脈絡膜各層血流供應均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，但其視錐細胞等光感受器細胞、神經(jīng)元細胞及RPE的功能尚未完全恢復，需要延長隨訪時長來進一步驗證實驗結(jié)果。

綜上所述，RVO患者較正常人視網(wǎng)膜脈絡膜各層MVD有明顯降低，在分別于玻璃體腔注射雷珠單抗和傲迪適治療后1個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，兩種藥物治療后視網(wǎng)膜脈絡膜各層MVD較治療前均有增高，淺層FAZ面積減小；與雷珠單抗相較，傲迪適只有對DVC層MVD增加差異明顯，所以短期治療RVO伴ME可優(yōu)先考慮傲迪適。