替吉奧單藥同步放療與紫杉醇單藥同步放療治療非手術(shù)食管癌的療效比較

劉澤遠(yuǎn) 夏曉潔 曾玉婷 成語 孫新臣 葛小林

食管癌（EC）是除胃癌外的消化系統(tǒng)第二大腫瘤，世界十大惡性腫瘤之一［1］，中國占全球發(fā)病率的50%左右［2］。手術(shù)是治愈局部食管癌的首選方法，但是大多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)［3］。近年來，根治性同步放化療（CCRT）成為非手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。常用化療方案包括5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑等，不良反應(yīng)較大限制了臨床使用。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶類衍生物，主要由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組合而成。與傳統(tǒng)的5-FU相比，替吉奧具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更少的副作用，已被廣泛應(yīng)用于胃癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌和膽道癌等多個(gè)瘤種治療［4］，但應(yīng)用于食管癌的療效報(bào)道較少，且多為單臂分析［5-6］。本研究對比分析替吉奧單藥和紫杉醇單藥作為同步放化療方案治療非手術(shù)食管癌的療效，以期為非手術(shù)治療食管癌患者提供更多的臨床治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年10月至2017年10月在本院接受紫杉醇單藥或替吉奧單藥同步放療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者88例，替吉奧組和紫杉醇組各44例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)電子胃鏡、食管鋇餐及病理證實(shí)為食管鱗癌；②因各種原因拒絕手術(shù)或經(jīng)外科評估后不適合手術(shù)；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分；④心肺肝腎功能可以耐受同步放化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②既往接受過放療或化療；③接受治療時(shí)間＜4周；④隨訪困難；⑤臨床信息不充分。臨床分期參考國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版。本研究經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署患者知情同意書。

1.2 治療方法 （1）放療：患者均接受調(diào)強(qiáng)放射治療，采用常規(guī)分割治療，1.8～2 Gy/次，25～30次，共照射45～60 Gy，5～6周完成。首先進(jìn)行CT模擬定位，根據(jù)增強(qiáng)CT定位結(jié)果，參考食管鋇餐造影、電子胃鏡檢查、PET/CT圖像，勾畫腫瘤區(qū)（GTV）及危機(jī)器官。臨床靶區(qū)（CTV）則由GTV上下外擴(kuò)3 cm，左、右、前、后外擴(kuò)0.5 cm形成，GTV淋巴結(jié)區(qū)外擴(kuò)1 cm作為CTV淋巴結(jié)區(qū)。考慮到位置的移動(dòng)和器官的不自主運(yùn)動(dòng)，CTV外放0.5 cm形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。（2）化療：①替吉奧聯(lián)合放療組：根據(jù)體表面積決定患者首次用藥劑量，體表面積＜1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤體表面積＜1.5 m2，50 mg/次；體表面積≥ 1.5 m2，60 mg/次。自放療第1天起，2次/d，早晚餐后服藥，連服14 d，休息7 d，21 d 1個(gè)周期，共用藥2個(gè)周期。②紫杉醇聯(lián)合放療組：采用周方案，紫杉醇40 mg/m2，放療第1、8、15、22、29、36 d用藥，共用藥6個(gè)周期。（3）方案調(diào)整：治療期間根據(jù)患者的情況及時(shí)處理和調(diào)整劑量。如出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，則暫停放化療，予對癥處理。待身體狀況好轉(zhuǎn)后，恢復(fù)治療，并由臨床醫(yī)師判斷化療藥物減量程度。

1.3 觀察指標(biāo) （1）患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）：OS，從接受治療開始至因任何原因引起死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔；PFS，從接受治療開始至第一次腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔。（2）患者疾病完全緩解（CR）和安全性。

1.4 療效評價(jià) 治療結(jié)束4周后，復(fù)查內(nèi)鏡、EUS、增強(qiáng)CT和鋇劑食管造影等，測量病灶大小，根據(jù)日本食管癌指南［7］評價(jià)近期療效，根據(jù)CTCAE 5.0版評估治療后毒副反應(yīng)。此后，每6個(gè)月復(fù)查1次，至2019年8月或死亡，以評估療效和毒性反應(yīng)。近期療效分為完全緩解、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（sSD）和病情進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存率差異檢驗(yàn)采用log-rank，連續(xù)變量的均值比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用皮爾遜卡方檢驗(yàn)或費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 見表1。

2.2 近期療效 放療結(jié)束4周后，紫杉醇組1人因嚴(yán)重的放射性食管炎中止放療，予對癥處理，癥狀好轉(zhuǎn)后按計(jì)劃完成放療，余87例患者均完成治療。見表2。

2.3 生存結(jié)局 根據(jù)Kaplan-Meier法分析總生存期和無進(jìn)展生存期。整體中位生存期為26個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為17個(gè)月。替吉奧組的1、2、3年生存率分別為77.3%、65.9%、31.6%，中位生存時(shí)間為26個(gè)月；1、2、3年無進(jìn)展生存率分別為54.5%、40.9%、22.2%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為18個(gè)月。紫杉醇組的1、2、3年生存率和無進(jìn)展生存率分別為75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%；中位生存時(shí)間和中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為21個(gè)月和15個(gè)月。兩組之間生存結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1-2。

表1 兩組臨床資料比較（n）

表2 近期療效（n）

圖1 替吉奧組（S-1組）和紫杉醇組（Paclitaxel組）總生存曲線比較

圖2 替吉奧組（S-1組）和紫杉醇組（Paclitaxel組）無進(jìn)展生存曲線比較

2.4 毒副反應(yīng) 7例（8.0%）患者發(fā)生嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)低，最常見的為放射性食管炎，共有54例（61.4%）患者發(fā)生，其中6例（6.8%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性食管炎。隨訪中死亡患者3例，替吉奧組1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)后出血死亡，紫杉醇組1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)出血死亡，1例患者因放置食管支架出現(xiàn)食管瘺大出血死亡。替吉奧組的毒性反應(yīng)發(fā)生率普遍低于紫杉醇組；1～2級酸痛和四肢麻木，替吉奧組顯著低于紫杉醇組（P＜0.01）。見表3。

表3 主要毒副反應(yīng)［n（%）］

3 討論

食管癌首選手術(shù)治療，但66.7%的患者確診時(shí)已錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)［8］，2020年NCCN指南推薦根治性同步放化療，首選方案是5-FU聯(lián)合順鉑。同步放化療放射治療腫瘤學(xué)組（RTOG）85-01 Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合放療各單純放療，結(jié)果顯示放化療比單純放療的生存率提高26%，確定5-FU和順鉑作為同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但很多患者耐受較差，且各種毒副反應(yīng)影響治療進(jìn)程，限制其臨床應(yīng)用。

紫杉醇是一種具有放射增敏作用的廣譜細(xì)胞毒性藥物，聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)顯著。紫杉醇單藥同步放療方案在食管癌治療中具有可行性［9］。但紫杉醇前需要口服地塞米松、靜脈輸注H1及H2受體拮抗劑等預(yù)處理來降低過敏風(fēng)險(xiǎn)，會對腎功能不全的患者造成負(fù)擔(dān)。且有研究表明紫杉醇會影響患者體內(nèi)血糖水平，誘發(fā)周圍神經(jīng)毒性及損害程度增高。為了找到更加安全方便的化療方案，國內(nèi)外研究者對替吉奧作為同步放療的化療方案的可行性進(jìn)行研究。

替吉奧膠囊（S-1）是口服的5-氟尿嘧啶衍生物，由替加氟以及兩種調(diào)節(jié)劑（吉美嘧啶和奧替拉西）根據(jù)一定的摩爾比例組成。替加氟是5-FU的前藥，可在體內(nèi)通過細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。吉美嘧啶可拮抗二氫嘧啶脫氫酶，抑制5-FU的變性，同時(shí)有放射增敏作用［10］。奧美拉西可以減少患者的胃腸道反應(yīng)［11］。S-1比5-FU有更好的抗腫瘤活性和放射敏感性，有望替代5-FU成為消化系統(tǒng)腫瘤的主要藥物［12］。對比分析紫杉醇和替吉奧作為同步放化療方案的可行性，為患者提供更多安全有效的治療方案，本研究回顧性分析88例紫杉醇單藥和替吉奧單藥同步放化療患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)替吉奧組和紫杉醇組的近期療效相近。替吉奧組的1、2、3年生存率分別為77.3%、65.9%、31.6%；1、2、3年無進(jìn)展生存率分別為54.5%、40.9%、22.2%。紫杉醇組的1、2、3年生存率和無進(jìn)展生存率分別為75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%。關(guān)于總生存時(shí)間，替吉奧組的1、2年生存率稍高于紫杉醇組，第3年生存率則稍低于紫杉醇組。關(guān)于無進(jìn)展生存時(shí)間，替吉奧組的1、2、3年無進(jìn)展生存率均高于紫杉醇組，第2年相差達(dá)11.9%，但生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種化療方案耐受性均較好，嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率較小，而酸痛和四肢麻木兩種毒副反應(yīng)，替吉奧顯著低于紫杉醇，且替吉奧口服方便，對于糖尿病、腎功能不全以及不能住院的患者，更值得推薦。