基于多參數建立前列腺癌列線圖預測模型及驗證的研究

南力賓，李 茹，霍紅沙，李明敏，霍韶軍

(1. 邯鄲市中心醫院 泌尿外科，河北 邯鄲 056000；2. 邯鄲市中心醫院 超聲醫學科，河北 邯鄲 056000；3. 邯鄲市中心醫院 門診部，河北 邯鄲 056000)

隨著我國人口壽命的延長、飲食結構的改變等因素，前列腺癌的發病率呈逐年上升趨勢[1]，因此對前列腺癌進行早期篩查尤為重要。臨床實踐中，前列腺穿刺活檢是目前公認的確診前列腺癌的金標準，是否進行穿刺主要取決于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)以及相關參數、直腸指檢(digital rectal examination, DRE)及影像學結果。然而，目前前列腺癌篩查方式造成了許多不必要的前列腺穿刺活檢。前列腺穿刺為有創檢查且費用較高，為了避免不必要的穿刺，近年來國內學者已提出基于多個臨床參數構建的前列腺癌預測模型，如Tang等[2](國內模型1)、Huang等[3](國內模型2)以及李方龍等[4](國內模型3)。但預測模型所納入的觀察變量仍需進一步探索，同時現有的預測模型需更多地區數據分析和驗證。本研究旨在基于邯鄲市中心醫院單中心數據，構建前列腺癌列線圖預測模型，為早期發現前列腺癌患者提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年1月至2020年1月在邯鄲市中心醫院行超聲引導下經直腸前列腺穿刺(12針)初篩患者，共計789例。將病例初篩后，排除(1)有前列腺癌病史、前列腺手術史者18例；(2)服用5-α還原酶抑制和(或)前列腺癌內分泌治療藥物者35例；(3)tPSA>100 ng/mL者15例；(4)臨床數據不完整者24例。最終697例納入研究，中位年齡71歲(40～95歲)，中位tPSA 13.6 ng/mL(0.2～100 ng/mL)。采用電腦隨機分組法選取495例(70%)患者為建模組，202例(30%)患者為驗證組。本次研究獲得邯鄲市中心醫院倫理委員會批準，納入患者均簽署經直腸前列腺穿刺活檢知情同意書。

1.2 臨床特征

收集患者臨床數據：年齡(Age)、總前列腺特異性抗原(total prostate-specific antigen, tPSA)、游離前列腺特異性抗原(free prostate-specific antigen, fPSA)、前列腺體積(prostate volume，PV)、游離前列腺特異性抗原百分比(percentage of free prostate specific antigen, %fPSA)、前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density, PSAD)、直腸指檢(digital rectal examination, DRE)有無結節、經直腸超聲(transrectal ultrasonography, TRUS)有無低回聲(hypoechoic)、體質指數(body mass index, BMI)、高血壓及糖尿病病史。

前列腺穿刺指征：(1)tPSA>10 ng/mL；(2)tPSA介于4～10 ng/mL時，%fPSA<0.16或PSAD>0.15；(3)DRE、TRUS及其他影像學檢查發現前列腺占位。

1.3 計算公式

PV=左右徑(cm)×前后徑(cm)×上下徑(cm)×0.52，單位為mL；%fPSA=fPSA/tPSA，PSAD=tPSA/PV，單位為ng/mL2；BMI=體質量/身高2，單位為kg/m2。根據WHO對亞太地區人群BMI分級[5]，將BMI分成4組，消瘦(BMI<18.5 kg/m2)56例，正常(BMI 18.5～22.9 kg/m2)255例，超重(BMI 23～27.4 kg/m2)266例，肥胖(BMI≥27.5 kg/m2)120例。由于消瘦組人數較少，將其歸為正常組進行分析。

1.4 預測前列腺癌概率公式

國內模型1[2]：

e-1.163+0.33Age+1.032DRE-2.821LogPV+2.292LogPSA/(1+e-1.163+

0.033Age+1.032DRE-2.821LogPV+2.292LogPSA)

國內模型2[3]：

e-3.577+0.054(Age)-3.714(f/t)-1.324(Ln(PV))+0.977(Ln(PSA))+1.698

(DRE findings)+0.458(hypoechoic)/(1+e-3.577+0.054(Age)-3.714(f/t)-1.324

[Ln(PV)]+0.977[Ln(PSA)]+1.698(DRE findings)+0.458(hypoechoic))

國內模型3[4]：

e[-5.348+0.09×(Age)-0.043×(tPSA)+0.439×(fPSA)-0.015×(PV)-8.718×(f/t

PSA)+2.614×(PSAD)]/(1+e[-5.348+0.09×(Age)-0.043×(tPSA)+0.439×

(fPSA)-0.015×(PV)-8.718×(f/tPSA)+2.614×(PSAD)])

1.5 列線圖使用方法

根據圖中線段可得出各預測變量所對應的分值(points)，各項分值相加后記為總分(total points)，總分對應的預測風險值(diagnostic possibility)即穿刺結果為前列腺癌的概率。

1.6 診斷設備和方法

血清PSA檢測：在DRE、TRUS、膀胱鏡檢查等影響血清PSA水平的操作前抽取靜脈血，采用羅氏E602全自動化學發光免疫分析儀(德國Roche公司)測定tPSA和fPSA濃度。

影像學檢查：由我院超聲科具有副高級職稱以上的醫師進行操作，TRUS選用GE-LOGIQ-E9超聲診斷儀檢查前列腺，變頻探頭為端式，EV8.C4端掃式直腸腔內探頭，配以專用穿刺架，18G、自動活檢針和活檢槍均長為20 cm(Trucut)。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0、MedCalc 19.0.7及R語言4.0.0統計軟件處理數據，以P<0.05為差異有統計學意義。符合正態分布的計量資料用均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用中位數(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料采用例數(百分比)表示，組間比較采用Chi-square檢驗。對各變量進行單因素logistic回歸分析，將有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸分析(向前逐步法)，得出PCa的獨立預測因素。使用R語言整合所有獨立預測因素，繪制列線圖。利用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC)下面積(area under curve，AUC)和決策曲線分別評估tPSA、%fPSA、PSAD以及模型的區分度和臨床凈獲益，利用約登指數最大時確定最佳臨界值，以DeLong方法比較AUC的差異。繪制校準曲線以觀察預測結果與實際情況的符合程度，利用Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的擬合度，以P>0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 總體情況

以病理結果作為診斷的金標準，697例檢查者中非前列腺癌組504例(72.3%)，前列腺癌組193例(27.7%)。非前列腺癌組中包括：前列腺增生者454例，前列腺上皮內瘤變者36例，前列腺炎者14例。兩組患者的Age、tPSA、fPSA、PV、%fPSA、PSAD、DRE結節、TRUS低回聲和BMI差異有統計學意義(P<0.05)；高血壓及糖尿病病史差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 非前列腺癌組與前列腺癌組各項數據比較

BMI正常組、超重組及肥胖組的前列腺癌檢出率分別為22.5%(70/311)、29.3%(78/266)及37.5%(45/120),差異有統計學意義(χ2=10.293,P<0.05)。

2.2 前列腺癌的獨立預測因素

建模組中非前列腺癌組363例，前列腺癌組132例。以連續性變量(Age、tPSA、fPSA、PV)和二分類變量(DRE、TRUS、BMI、高血壓、糖尿病)作為自變量，穿刺結果是否為前列腺癌作為因變量，分別進行單因素logistic回歸分析，將有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸分析(表2)。前列腺癌多參數預測模型納入7項臨床變量，包括Age、tPSA、fPSA、PV、DRE、TRUS和BMI(P<0.05)。

表2 建模組各變量的單因素與多因素回歸分析

2.3 列線圖預測模型的建立與舉例說明

本研究利用上述獨立性變量構建預測前列腺癌logistic回歸模型:logit(1/1-P)=4.988+0.042×Age+0.025×tPSA+0.181×fPSA-0.029×PV+1.162×DRE+1.442×TRUS+0.532×BMI

根據上述變量在logistic回歸模型中的回歸系數，建立預測前列腺癌的列線圖預測模型(圖1)。

Age為年齡,tPSA為總前列腺特異性抗原,fPSA為游離前列腺特異性抗原,PV為前列腺體積,DRE為直腸指檢,TRUS為經直腸超聲,BMI為體質指數圖1 預測前列腺癌列線圖Fig.1 Nomogram for prediction of prostate cancer

例如，65歲初診患者，tPSA為20 ng/mL，fPSA為8 ng/mL，PV為60 mL，DRE為陰性，TRUS為陽性，BMI≤22.9 kg/m2，則其對應積分分別為16、7.5、22.5、73、0、22、0，總分141分，對應的穿刺活檢結果為前列腺癌的概率約為35%。

2.4 預測模型的評估

預測模型、tPSA、%fPSA、PSAD的 AUC分別為0.855、0.704、0.615、0.760，預測模型與其他變量比較差異有統計學意義(P<0.05)，本研究利用約登指數最大時確定預測模型最佳臨界值為0.36，其敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為70.5%、89.5%、71.0%、89.3%(表3，圖2)。Hosmer-Lemeshow檢驗結果擬合度良好(χ2=12.318,P=0.138),校準曲線圖顯示預測模型的校準曲線(logistic calibration)與理想曲線(ideal)基本擬合(圖3)。決策曲線圖顯示預測模型的臨床凈獲益均高于tPSA、%fPSA、PSAD(圖4)。

表3 建模組中預測模型與各臨床指標對前列腺癌的診斷價值

Model為預測模型;tPSA為總前列腺特異性抗原;%fPSA為游離前列腺特異性抗原百分比;PSAD為前列腺特異性抗原密度圖2 預測模型與tPSA及其相關參數預測建模組前列腺癌的ROC曲線Fig.2 ROC curve of the prediction model, tPSA and other related parameters for prediction of prostate cancer in the development group

Ideal為理想曲線;logistic calibration為校準曲線;nonparametric為實際曲線;actual probability為實際概率;predicted probability為預測概率圖3 建模組預測模型的校準曲線Fig.3 Calibration curve of the prediction model in the development group

Model為預測模型；tPSA為總前列腺特異性抗原；%fPSA為游離前列腺特異性抗原百分比；PSAD為前列腺特異性抗原密度；Net benefit為凈獲益；high risk threshold為閾概率；none為不穿刺；All為全部穿刺圖4 預測模型與tPSA及其相關參數預測建模組前列腺癌的決策曲線分析Fig.4 Decision curve analysis of the prediction model, tPSA and other related parameters for prediction of prostate cancer in the development group

2.5 預測模型的驗證

驗證組中非前列腺癌組141例，前列腺癌組61例。預測模型、tPSA、%fPSA、PSAD的 AUC分別為0.810、0.697、0.648、0.703，預測模型與其他變量比較差異有統計學意義(P<0.05)。本研究篩出臨床變量與國內模型預測變量相符，通過國內各個模型公式并利用本院數據，對國內各個模型進行驗證。驗證組中國內模型1、國內模型2及國內模型3的AUC分別為0.735、0.729及0.699，以DeLong方法比較AUC的差異，本研究模型與國內模型比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討 論

前列腺穿刺活檢術是目前診斷前列腺癌的金標準，但術后有發生血尿、血便、尿潴留及感染等并發癥的風險。因此為了最大限度避免這種有創檢查，國內外多個學者嘗試綜合利用多個臨床變量建立前列腺癌預測模型，如公式模型[6]、臨床評分表模型[7]及列線圖模型[4]。其中列線圖模型能夠整合患者多個預測變量并對相關危險因素的貢獻度進行量化，將數學公式以幾何圖形的方式表達，簡單易懂，能夠針對每位患者提供個體化風險預測。國外已建立多種前列腺癌預測模型，如北美前列腺癌預防試驗的前列腺癌風險計算模型[8](Prostate Cancer Preven-ROC為受試者工作曲線,AUC為ROC曲線下面積,CI為置信區間tion Trial Derived Cancer Risk Calculator，PCPT-CRC)和蒙特利爾(加拿大)預測模型[9]，但由于人種及前列腺癌發病率在不同國家存在差異，并不直接適用于我國人群前列腺癌的篩查[10]。同時，即使同一種族在不同地域之間，前列腺癌的發病率也存在一定差異[11]。因此，根據本地區人群建立預測前列腺癌預測模型具有重要診療意義。

表4 驗證組中本研究預測模型與國內模型診斷價值比較

國內已有眾多基于PSA及其相關參數建立預測前列腺癌列線圖模型。Tang等[2]通過分析535例患者的臨床數據，基于年齡、PSA(log轉換)、PV(log轉換)、DRE建立預測前列腺癌風險的列線圖模型，其AUC為0.848。Huang等[3]通過分析1 104例患者的臨床數據，基于年齡、PSA(ln轉換)、PV(ln轉換)、%fPSA、前列腺超聲結果及DRE建立預測前列腺癌風險的列線圖模型，其AUC為0.853。李方龍等[4]通過分析958例患者的臨床數據，基于年齡、tPSA、fPSA、PV、%fPSA、PSAD建立預測前列腺穿刺陽性風險的列線圖模型，其AUC為0.854。本研究在建模組中經單因素和多因素logistic回歸分析發現，患者年齡、tPSA、fPSA、PV、DRE、TRUS及BMI可作為前列腺癌的獨立預測因素，基于這些臨床變量構建列線圖預測模型，利用約登指數最大時確定其最佳臨界值為0.36，預測前列腺癌的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及AUC值分別為70.5%、89.5%、71%、89.3%、0.855，其診斷效能顯著高于臨床常用PSA及其相關參數，故預測概率>0.36時，本研究建議行前列腺穿刺活檢，反之則主動監測。經校準曲線、決策曲線分析后，提示模型具有較高預測能力和臨床實用性。在驗證組中，將本研究模型與國內其他模型，根據預測前列腺癌公式計算法，進行內部(本研究模型)和外部(國內模型)驗證，其AUC值分別為0.810、0.735、0.729、0.699，本研究預測模型診斷效能顯著高于國內其他模型。本研究列線圖所納入的臨床變量是目前廣泛應用的檢查項目，在不增加額外醫療費用的前提下可進一步提高前列腺癌的準確性，減少不必要的前列腺穿刺活檢。

肥胖與前列腺癌發病關系目前尚不明確。有學者認為肥胖是前列腺癌發病的獨立危險因素[12]，而且可增加前列腺癌的死亡率[13]。本研究結果表明不同BMI分組中，前列腺癌檢出率隨BMI水平升高而增加，前列腺癌組患者中BMI水平明顯高于非前列腺癌組患者，提示肥胖很可能會增加前列腺癌發病風險。造成這一現象可能的原因為：(1)肥胖可導致慢性炎癥狀態，而慢性炎癥可能包括與前列腺癌在內的多種癌癥相關[14]；(2)肥胖可導致高胰島素及高胰島素樣受體因子1水平升高[15]，這兩項與腫瘤的發生、發展和轉移關系密切[16]；(3)瘦素主要由脂肪組織分泌產生[17]，瘦素水平的增加與腫瘤侵襲相關[18];(4)BMI與PSA呈負相關[19]，造成肥胖人群中的前列腺癌患者被延遲發現。通過回歸分析后，本研究首次將BMI作為獨立預測因素納入列線圖中，進一步說明肥胖與前列腺癌發病存在相關性。

為了提高前列腺癌預測模型的準確性，已有學者嘗試將更多的臨床變量納入現有的模型。Zhu等[20]建立了基于PHI建立預測前列腺穿刺風險列線圖模型，亦有學者將前列腺影像報告和數據系統(prostate imaging reporting and data system version 2，PI-RADSv2)納入預測模型[21]，研究結果均顯示具有較高預測價值。然而由于我國醫療水平發展不均衡，對于p2PSA檢測尚未廣泛應用。通過對影像結果進行等級評分是一種主觀評價方式，不同的經驗的評分者結果可能存在一定的差異。王力等[22]通過比較國內外4種模型預測準確性發現，Huang等模型[3]與PCPT-CRC模型[8]及蒙特利爾模型[9]的預測準確性無差異，均具有較高的預測準確性，但對不同種族、不同地區間是否具有一致性表現值得進一步商榷。本研究建立的列線圖預測模型與上述二者相比，所納入的臨床變量無需復雜計算且均為臨床廣泛應用的檢查項目，門診及住院患者均可使用。我們認為不同種族及相同種族不同地區之間對于列線圖預測模型的應用需慎重，同時鼓勵更多的影像學評分系統作為獨立變量納入列線圖預測模型以及不同種族及地區多中心大樣本交叉驗證，進一步提高列線圖預測模型的準確性。

不足之處：(1)本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)單中心研究樣本量較少，需進一步性多中心聯合研究對數據的有效性進行驗證；(3)預測模型缺乏外部驗證，還需后續多中心外部數據。

綜上所述，本研究建立個體化列線圖預測模型，用于預測前列腺癌，有助于早期識別和篩查前列腺癌患者并提供個體化的風險計算以減少不必要的穿刺活檢。