MRI T1、T2相對比值對新生兒高膽紅素腦損害的定量診斷

于金紅，苗延巍，高冰冰，邴 雨

(1.大連醫科大學附屬第一醫院 放射科，遼寧 大連116011；2.大連市婦女兒童醫療中心(集團) 放射科，遼寧 大連116033)

新生兒高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia, HB)是新生兒期常見的臨床疾病，嚴重且持續的可以發展成膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy, BE)或核黃疸，進而可導致終生神經發育障礙，甚至死亡[1]。然而目前對BE病情的預測仍缺乏高度特異性的診斷指標，主要依靠臨床表現、血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)及MRI表現，但臨床表現缺乏特異性，不易與新生兒期其它疾病鑒別。新生兒TSB水平監測非常必要，當TSB水平>342 μmol/L要高度警惕BE的發生[2]，但當患兒伴發缺氧、感染、酸中毒等BE的高危因素時，即使較低濃度的TSB也會引發BE。目前，國內外公認的雙側蒼白球(globus pallidum，GP)對稱T1WI高信號是急性BE特征性影像表現[3]，但有時僅通過肉眼主觀判斷GP信號高低缺乏客觀性和準確性。基于此，本研究擬對HB的新生兒腦T1WI、T2WI信號進行相對定量分析，來探討各參數對HB引發早期BE的診斷能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性收集2014年10月至2019年3月期間臨床確診的HB患兒75例(HB組)，男46例，女29例，中位年齡9.0(7.0，10.0)，平均出生體重(3.4±0.5)kg，同期收集44例健康新生兒作為健康對照(HC)組，所有新生兒入院后行常規MRI顱腦掃描，收集患兒臨床基本資料，包括性別、年齡、出生體重，并檢測靜脈血TSB水平。

HB組入組標準：(1)參照美國新生兒小時膽紅素列線圖，當膽紅素水平超過95百分位時定義為新生兒HB；(2)單胎，出生孕周≥37周的足月新生兒；(3)病程≤10 d；TSB>220.6 μmol/L。排除標準：(1)圍生期窒息缺氧、宮內感染、低血糖等造成腦內異常；(4)MR序列不全或存在偽影而影響觀察、測量的。HC組納入標準：(1)與HB組在年齡、性別及體重大致相匹配的、孕周≥37周健康新生兒；(2)TSB<205 μmol/L；(3)GP T1WI信號未見升高。

根據GP T1信號將HB組分為信號正常組(HBn組)和信號升高組(HBh組)。各組一般及臨床資料見表1。

1.2 檢查方法

采用GE Signa HDXT 1.5T MRI行頭顱MRI掃描。檢查前30 min經肛門給予10%水合氯醛(0.5 mL/kg)灌腸鎮靜，待患兒熟睡后進行顱腦MR掃描。采集序列及參數如下：軸位 T1 FLAIR：TR 2 950 ms, TE 25 ms, TI 760 ms, FOV 220 mm×220 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣288×192，激勵次數NEX 2次；軸位 FSE T2WI：TR 5 000 ms, TE 123 ms, FOV 220 mm ×220 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣320×320，NEX 1.5次。

表1 臨床資料及分組

1.3 圖像分析

由兩名高年資影像醫生對MRI圖像進行雙盲閱片、分組，著重觀察T1WI上雙側GP信號強度有無升高，通過GP信號與圖像中內囊后肢信號對比分析，當GP的T1WI信號高于內囊后肢信號時即為高信號，對影像診斷存在異議的進行討論取得一致意見。

將圖像以DICOM格式導出到個人電腦，利用SPIN(signal process in neuroimaging，SPIN)軟件手動繪制感興趣區(region of interest, ROI)。測量方法：于T1WI、T2WI上選取GP與額葉白質(frontal white matter, FWM)的最大層面設置ROI，ROI約為20～40 mm2，同一部位測量3處獲取同區域的平均T1、T2信號強度值(圖1)，計算GP/FWM的T1、T2相對信號強度比值，簡稱T1比值、T2比值。

A: GP；B: FWM圖1 T1WI示意圖，同一部位放置3個ROIFig.1 Diagrams of T1WI, Three ROIs were placed at the same location

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 T1比值組間差異比較

HC、HBn、HBh組T1比值中位值依次增高，為2.14(1.87，2.52)、2.41(2.10，2.60)、3.08(2.81，3.43)，3組間T1比值存在差異(H=112.254，P<0.001)。組間兩兩比較T1比值存在顯著性差異(調整后P<0.05)。見圖2。

圖2 HC組、HBn組及 HBh組的T1比值箱式圖Fig.2 Box plot of T1 ratio in HC, HBn and HBh groups

2.2 T2比值組間差異比較

HC、HBn、HBh組中位值依次降低，為0.70(0.68，0.73)，0.69(0.66，0.72)，0.66(0.65，0.68)，3組間T2比值存在差異(H=39.371，P<0.001)。兩兩比較后發現HBh的T2比值顯著低于HBn組和HC組， HBh-HBn 組、HBh-HC組間T2比值存在顯著性差異(調整后P<0.001)，但HBn組與HC組間T2比值無顯著性差異(調整后P>0.05)。見圖3。

圖3 HC組、HBn組及 HBh組的T2比值箱式圖Fig.3 Box plot of T2 ratio in HC, HBn and HBh groups

2.3 ROC曲線分析

ROC曲線分析(圖4)均以T1比值為閾值時，各組間AUC最大，診斷效能最佳；GP/FWM的T2比值對HC-HBh組、HBn-HBh組具有一定鑒別能力(表2)，Delong檢驗顯示，HBn-HBh組、HC-HBh組之間T1比值的AUCs值大于T2比值(P均<0.000 1)。

A: T1比值- (HC-HBn組) ； B: T1、T2比值- (HBn-HBh組)；C: T1、T2 比值- (HC-HBh組)圖4 T1、T2比值各組間ROC曲線Fig.4 ROC curve of T1 and T2 ratio between groups

表2 T1、T2比值組間的診斷效能

2.4 相關性分析

HB組T1、T2比值與TSB水平進行Spearmen相關分析，發現均無相關性(P>0.05)。

3 討 論

新生兒膽紅素腦病是高膽紅素血癥導致的最嚴重并發癥，游離未結合膽紅素可以通過不完整的血腦屏障進入中樞神經系統中，導致神經元細胞及膠質細胞損害[4]。游離的膽紅素具有高選擇性，主要選擇沉積在GP、海馬、底丘腦、小腦等部位，尤其以蒼白球后部受累最為明顯[5-7]，因此，本研究ROI測量主要集中于GP，且選擇與膽紅素不受累及的FWM作對比，從而消除背景誤差，可更客觀反映GP的信號強度。

傳統影像學對HB引起的腦損害缺乏定量指標，無法客觀而全面地評估BE的發生風險及損傷分級程度，尤其對肉眼觀察不到的病變更無法檢出。因此，一些學者通過測量雙側GP T1WI信號強度值，以此作為急性BE鑒別指標[8]，但此數值常受掃描參數、檢查個體影響，重復性不強，臨床意義有限。最近多數學者以蒼白球與殼核作對比(G/P)的T1WI信號作為參考值進行研究，賴偉等[9]認為G/P值≥1.160時，需警惕急性BE的發生風險。劉剛等[10]認為T1WI信號值>628或G/P值>1.38需考慮急性BE。易名崗等[11]通過對85例急性BE患兒的G/P比值與急性BE分級及預后關系的研究發現G/P>1.29提示蒼白球損傷嚴重，患者預后不良。本研究結果發現T1比值在組間鑒別診斷能力較高，HC-HBh組、HBn-HBh組AUC值高達0.973、0.926，敏感性和特異性也高達0.948、0.898；0.983、0.795。大量的未結合膽紅素選擇性沉積在代謝旺盛GP區域，可能會影響主磁場的均勻性，神經細胞及膠質細胞受損，當膽紅素積累的量或蒼白球受損達到一定程度時，將出現肉眼可見的T1WI高信號。與HC組比較，當T1比值>2.155時，HBn組雖然肉眼尚未觀察到病變，但實際上定量指標提示已發生了早期的腦損害，其敏感性及特異性可達0.707，0.528，這一量化指標大大提高了BE早期病變的檢出率。

以往研究認為 BE急性期在T1WI上GP信號可升高，但T2WI未見高信號[2]，原因可能由于新生兒腦內水含量高達90%這一特點，常規T2WI上表現出彌漫性高信號，灰、白質分界不清，即使過多的膽紅素已導致神經元細胞凋亡、膠質細胞增生等一系列改變，GP信號也發生變化，但有時也無法與周圍高信號的正常組織進行分辨。本研究發現HBh組的T2比值顯著低于HBn組和HC組，具有一定鑒別能力，于T2WI圖像上蒼白球也發生了肉眼不可見的細微變化，為臨床進一步研究開拓了思路。

TSB水平是公認的膽紅素神經毒性預測因子，研究表明，TSB≥20 mg/dL或更高時發生BE風險很大[12]，但本研究發現預測BE的發生不能僅單純依據TSB水平，其發生可能與游離的膽紅素在患兒體內的濃度、暴露時間、積累的量及自身防御能力有關，與以往研究結果一致[13-14]，因此，臨床工作中對引起膽紅素水平升高的病因及高危因素也不可忽視。

本研究存在不足之處，首先T1、T2比值仍為相對定量，而且測量的為信號值，并非真正的T1、T2值，需要在今后工作中進行完善；其次，手動勾畫ROI難免有一定主觀性，而且采用二維測量，可能影響測量精準性。

綜上所述，GP/FWM的T1、T2相對信號比值可早期診斷新生兒高膽紅素腦損害，其中T1比值診斷效能較高。臨床中TSB水平監測很有必要，但不能僅根據TSB水平預測BE的發生，需結合相關諸多因素綜合分析。