乙蒜素合成新工藝研究

徐方舟，陳順紅，薛照先，王順清，吳 劍*

（1.貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，貴陽550025；2.海南正業(yè)中農(nóng)高科有限公司，海口570206；3.廣西田園生化股份有限公司，南寧530007）

硫代磺酰酯衍生物具有優(yōu)異的殺菌活性，乙蒜素是這類優(yōu)異殺菌活性的化合物之一。其是一種植物仿生農(nóng)藥，具有優(yōu)異殺菌活性的內(nèi)吸性殺菌劑[1-2]。在防治病害時(shí)，由于其活性穩(wěn)定，與植物親和力強(qiáng)，容易被作物吸收，且易降解，不易產(chǎn)生抗性而被廣泛應(yīng)用[3]。合成乙蒜素的傳統(tǒng)工藝是以廉價(jià)的硫化鈉和硫粉為原料，制備得到二硫化二鈉后與氯乙烷反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體二乙基二硫醚，隨后在硝酸的氧化下制備得到乙蒜素[4]。該方法是目前國(guó)內(nèi)企業(yè)合成乙蒜素主要采用的方法，雖然廉價(jià)，目標(biāo)物的收率也較高，但存在工藝操作繁瑣復(fù)雜、三廢排放量大、環(huán)境污染嚴(yán)重等弊端，特別是二乙基二硫醚的制備階段，往往會(huì)排出大量難處理的含鹽廢水，這是當(dāng)前制約了二乙基二硫醚產(chǎn)能的擴(kuò)大重要因素。該反應(yīng)過程中還會(huì)生成二乙基醚、二乙基三硫醚等副產(chǎn)物，嚴(yán)重影響二乙基二硫醚的純度，同時(shí)也制約了下游產(chǎn)品乙蒜素等產(chǎn)品的生產(chǎn)。此外，制備乙蒜素過程中，如果處理不當(dāng)，會(huì)排放大量的二氧化氮?dú)怏w，也是乙蒜素生產(chǎn)過程中的潛在污染源。因此，如何直接合成高純度的二乙基二硫醚及減少乙蒜素制備過程中的廢氣排放是工業(yè)上亟需解決的難題。

圖1 傳統(tǒng)乙蒜素合成方法

目前采用乙硫醇作為起始原料，在適當(dāng)?shù)拇呋饔孟逻M(jìn)行氧化是制備高純度的二乙基二硫醚的常見方法。據(jù)報(bào)道，除了化學(xué)計(jì)量的氧化劑（如高錳酸鹽[5-6]、雙氧水[7]），金屬氧化物[8]外，還有許多催化劑（如VOCl3[9]，鹵素[10-14]，Al2O3/KF[15]，Ni2FeO4/H2O2[16]和活性炭/空氣[17]）等可用于硫醇的氧化。此外，有研究者報(bào)道使用曙紅Y[18]、Bi2WO6[19]、固定在氧化石墨烯上的酞菁鐵（II）[20]、酞菁鈷[21-23]等為催化劑，氧化硫醇的方法來制備二乙基二硫醚。然而，這些方法往往需要昂貴的試劑、操作步驟繁瑣、催化劑合成難度較大。

為了克服以上缺點(diǎn)，筆者探討了以乙硫醇為原料，以碘化鉀（KI）為催化劑，雙氧水為氧化劑，高效制備二乙基二硫醚的方法，并在此基礎(chǔ)上制備了高純度的乙蒜素，為乙蒜素的清潔合成提供一條新思路。合成路線路見圖2。

圖2 乙蒜素合成路線路圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

JOEL 500 MHz型核磁共振儀，日本電子株式會(huì)社；Agilent 1260氣相色譜儀，美國(guó)安捷倫科技有限公司；N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，東京理化器械株式會(huì)社；WFH-203B型三用紫外分析儀，上海精科實(shí)業(yè)有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

主要試劑：乙硫醇、雙氧水、碘化鉀、硝酸、醋酸。本實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)操作

1.3.1 二乙基二硫醚的合成

將200.0 g（3.22 mol）乙硫醚和10.7 g（64.38 mmol）KI加入到500 mL的三口燒瓶中，室溫?cái)嚢瑁缓蟮渭?0%的雙氧水219 g（1.93 mol），滴加時(shí)間為3 h，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)20 min，停止反應(yīng)。加入硫代硫酸鈉還原產(chǎn)生的碘單質(zhì)（I2），即脫色，靜置，二乙基二硫醚在反應(yīng)混合液上方，可分液得到二乙基二硫醚產(chǎn)品，待用。收率可達(dá)85%以上，純度大于99%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ2.68（q，J=7.5 Hz，4H）、1.30（t，J=7.4 Hz，6H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ33.0、14.6。

1.3.2 乙蒜素的合成

將上述制備的二乙基二硫醚300.0 g（2.45 mol）和冰醋酸17.7 g（294.5 mmol）加入到500 mL三口燒瓶中，加熱攪拌，溫度控制在50～60℃，之后滴加41%稀硝酸546.9 g（3.6 mol），滴加時(shí)間為8～9 h，滴加完硝酸繼續(xù)反應(yīng)時(shí)間為2 h，靜止分層，收率大于82%。用外標(biāo)法定量法測(cè)得乙蒜素產(chǎn)品純度為98%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ3.31（q，J=7.4 Hz，2H）、3.13（q，J=7.5 Hz，2H）、1.45（t，J=7.4 Hz，3H）、1.41（t，J=7.5 Hz，3H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ57.2、30.8、15.3、8.5。

2 結(jié)果與討論

2.1 二乙基二硫醚合成的優(yōu)化

2.1.1 催化劑及雙氧水用量

以10%的雙氧水為氧化劑，對(duì)催化劑及雙氧水的用量進(jìn)行了考察，結(jié)果見表1。

由表1可見，對(duì)于該反應(yīng)，KI的用量在1%～20%都可以順利進(jìn)行，但當(dāng)KI的用量過大，反應(yīng)體系顏色會(huì)變深；而當(dāng)降低KI用量，同時(shí)降低雙氧水的用量，對(duì)二乙基二硫醚產(chǎn)品的純度影響不大；當(dāng)KI用量降低到1.5%時(shí)，在相同雙氧水用量下（編號(hào)5～9），產(chǎn)品的純度及收率降低較快。反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)，雙氧水滴加時(shí)間是影響收率和純度的重要因素。該反應(yīng)是比較劇烈的放熱反應(yīng)，乙硫醇和二乙基二硫醚的沸點(diǎn)都較低，緩慢滴加氧化劑有助于收率的提升，隨著雙氧水滴加時(shí)間的延長(zhǎng)（滴加完后反應(yīng)20 min），二乙基二硫醚產(chǎn)品的收率是顯著提升的，但當(dāng)縮短滴加時(shí)間，盡管大幅度延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間（編號(hào)10～11）和增加KI的用量（編號(hào)11），得到的結(jié)果并不理想。通過氣相色譜跟蹤，還有大量乙硫醇沒有反應(yīng)完全，產(chǎn)品二乙基二硫醚的純度也較低。綜合考慮，在10%的雙氧水濃度下，KI用量為2%mol，雙氧水為0.6倍當(dāng)量時(shí)，通過滴加3 h后反應(yīng)20 min，二乙基二乙醚的收率和純度均較高。

表1 催化劑及雙氧水用量篩選

2.1.2 雙氧水濃度的影響

在上述條件下，雙氧水的濃度涉及到反應(yīng)后期廢水量的多少，如果采用30%的雙氧水為氧化劑，要比采用10%的雙氧水減少廢水排放一半以上。因此，筆者對(duì)雙氧水的濃度進(jìn)行了考察（表2）。

表2 雙氧水濃度的影響

由表2可見，在10%～30%雙氧水的用量下，當(dāng)催化劑用量為2%時(shí)，均可以得到較好的反應(yīng)結(jié)果。當(dāng)提高雙氧水的濃度時(shí)，雙氧水的濃度對(duì)于產(chǎn)品的收率影響不大，產(chǎn)品的收率和純度均較高，而在30%的雙氧水用量下，相應(yīng)降低KI的用量，收率和純度均有一定的影響（編號(hào)4～5），特別是將碘化鉀的用量變?yōu)?%mol時(shí)，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)了，同時(shí)收率也降低較多。因此，綜合考慮相關(guān)因素，在30%的雙氧水濃度下，KI用量為2 % mol、雙氧水為0.6倍當(dāng)量時(shí)，通過滴加3 h后反應(yīng)20 min，二乙基二乙醚的收率和純度均較高。

2.1.3 反應(yīng)的放大

基于上述結(jié)果，筆者考察了小試反應(yīng)放大的情況（表3），將反應(yīng)分別放大10倍（編號(hào)1～3）、20倍（編號(hào)4）和40倍（編號(hào)5～6）。結(jié)果見表3。

由表3可見，小試優(yōu)化的條件穩(wěn)定，二乙基二硫醚的收率均在85%以上，純度均在99%以上。

表3 反應(yīng)的放大實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1.4 反應(yīng)的后處理

對(duì)于該反應(yīng)，反應(yīng)過程中會(huì)出現(xiàn)大量的I2，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，I2會(huì)被萃取到二乙基二硫醚層中，使得體系呈現(xiàn)褐色。為了降低I2的生成量，一方面降低KI用量，另一方面可以加入硫代硫酸鈉，將I2還原為I-，從而除去其中的I2，除色的效果如圖3所示。經(jīng)測(cè)試，在200 g級(jí)別的反應(yīng)中，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，需要加入3 g硫代硫酸鈉，即可將其中顏色去除。

圖3 二乙基二硫醚除去雜色效果圖

2.2 乙蒜素的制備

在上述制備二乙基二硫醚的基礎(chǔ)上，采用41%的硝酸為氧化劑，冰醋酸為催化劑（投料比為M二乙基二硫醚∶M硝酸∶M冰醋酸=1∶1.45∶0.12），可制備得到的乙蒜素，其收率為85%，純度大于98%（200 g級(jí)別）。在該過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的紅棕色的二氧化氮，可將其用水吸收制備成稀硝酸。進(jìn)一步回收使用，可減少廢氣的排放。

3 結(jié) 論

筆者采用乙酸醇為原料，采用雙氧水/碘化鉀體系，催化氧化得到高收率的二乙基二硫醚，并在此基礎(chǔ)上采用硝酸/醋酸體系合成乙蒜素。本工藝具有操作簡(jiǎn)單、試劑便宜、反應(yīng)時(shí)間短、催化劑使用少、后處理簡(jiǎn)單、廢棄物少等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的應(yīng)用，為乙蒜素的清潔合成提供一條新途徑。