2 型糖尿病患者HbA1c 水平與糖尿病視網膜病變DR 分期的相關性

宋夢肖 ，姜超 ，劉丹 ，王立東

1.承德醫學院，河北承德 067000；2.承德市中心醫院（承德醫學院第二臨床學院）內分泌科，河北承德 067000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以慢性血糖增高為特征的全身代謝紊亂綜合征， 多因胰島素分泌和（或）利用缺陷引起。 長期的糖、脂、蛋白代謝紊亂所致的微血管病變嚴重影響患者的生活質量，其中糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是主要的微血管并發癥之一， 是嚴重致盲危害的眼病[1]。當前，國內外諸多研究[2-12]表明HbA1c 水平與糖尿病微血管并發癥有相關性，HbA1c＞10%提示合并嚴重微血管并發癥，預后較差，其中包括DR。 根據DR 分期DR主要分為非增殖期糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR） 和增殖期糖尿病視網膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR） 兩類， 其中PDR 是T2DM 的主要致盲原因之一。 該研究收集2019年11 月—2020 年8 月就診于承德市中心醫院內分泌科并診斷為 2 型糖尿病的患者 265 例， 旨在探討HbA1c 水平與糖尿病視網膜病變DR 分期的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取承德市中心醫院內分泌科行眼底檢查的T2DM 患者共265 例，2 型糖尿病診斷標準根據《中國2型糖尿病防治指南（2017）》，排除標準：Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮癥、高滲高血糖綜合征、繼發性糖尿病、妊娠期糖尿病、嚴重肝腎功能異常、嚴重感染、腫瘤疾病者。 根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014）》及眼底檢查結果是否存在DR 分為非糖尿病視網膜病變（NDR）組（n=156）及糖尿病視網膜病變（DR）組（n=109）， 為進一步分析將DR 組患者根據HbA1c 水平分為兩個亞組：HbA1c＜10%組；HbA1c≥10%組。該研究經承德市中心醫院醫院倫理委員會批準， 所有入組患者簽署知情同意書。

1.2 方法

①基本臨床資料：收集兩組患者的基本臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、糖尿病病程等；入住院次日清晨05：00 抽取空腹肘靜脈血進行糖化血紅蛋白、血脂、25-羥基維生素D 等化驗檢查。

②眼底檢查： 眼底檢查經驗豐富的眼科醫生在眼科檢查室進行規范操作， 結果的判斷由兩位專業的眼科醫師來執行。

1.3 統計方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件予以數據處理，計量資料以（）表示，行t 檢驗；計數資料以頻數和百分比(%)表示，行χ2檢驗，多因素分析采用多元Logistic 回歸分析。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基本臨床資料比較：兩組患者間性別、年齡、吸煙史、25-羥基維生素D、甲狀旁腺素、肌酐、隨機血糖、總甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等比較差異無統計學意義。 與NDR組比較，DR 組 HbA1c 水平顯著升高 [（8.83±1.98）% vs（9.35±1.87）%]，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

多元Logistic 回歸分析：結合既往相關研究，以是否發生DR 為因變量，將性別、吸煙史、糖尿病病程、年齡、25-羥基維生素D 等共13 個指標作為協變量進行Logistic 回歸分析，結果提示：糖尿病病程、HbA1c 水平與T2DM 患者發生DR 獨立相關，見表2。

DR 組不同HbA1c 水平與DR 分期的關系：將DR 組患者根據HbA1c 水平分為兩個亞組結果表明，HbA1c≥10%組（n=35）增殖期（PDR）者較 HbA1c＜10%組（n=74）明顯增多，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 多元Logistic 回歸分析結果

表3 109 例DR 組患者不同HbA1c 水平與DR 分期的關系[n(%)]

3 討論

HbA1c 源于紅細胞中的血紅蛋白與糖類經不可逆糖化反應緩慢形成的產物， 因其不受每天血糖波動的影響，也不受運動或食物等外環境短時變化的影響，是監測T2DM 患者血糖水平的金標準，能有效反應T2DM患者過去3 個月左右血糖控制情況[1]。 依據美國糖尿病控制與并發癥試驗 （DCCT） 及英國糖尿病前瞻性研究（UKPTS） 的結果，HbA1c 不僅與血糖控制相關， 還與T2DM 微血管并發癥的發生風險相關， 若降低HbA1c則能減少這種風險，HbA1c 增高會增加DR 的風險，這提示了HbA1c 不僅能用于血糖監測， 還可用于T2DM微血管并發癥，如DR 的評估[2]。 DR 是在遺傳基礎上由高血糖導致視網膜多元醇通路活性增加、 蛋白質非酶糖基化、毛細血管壁細胞代謝紊亂、自由基氧化、凝血-纖溶系統紊亂、促新生血管生長因子增多、局部RAS 系統異常等諸多因素共同作用的結果。 其中高血糖所致的活性氧簇（ROS）含量升高是重要的始動機制。ROS 引起DR 的主要機制：①蛋白激酶C（PKC）通路激活。PKC通路通過影響細胞內信號傳導血管內皮功能紊亂，使視網膜、腎臟及整個機體微血管損傷，加重靶器官微循環障礙。 ②促進多元醇途徑。 當機體高血糖時，醛糖還原酶活性增加， 葡萄糖通過多元醇途徑產生大量山梨醇，因山梨醇不能自由出入細胞膜而蓄積在胞內，造成胞內高濃度梯度，細胞外液內滲，導致細胞腫脹及細胞功能障礙。③激活氨基己糖途徑。機體高血糖時氨基己糖途徑激活，纖溶酶原激活物含量升高，使血管內皮膠原、纖維蛋白含量增加，纖維蛋白溶解度降低，導致靶器官血管閉塞，血供減少。 ④終末糖基化物質蓄積。 機體高血糖促使非酶糖基化物質（AcEs）含量升高并沉積于血管壁，使管壁基膜損傷，血小板粘附力增強，血液瘀滯，管腔閉塞，使把器官缺血、缺氧。 在此基礎上，DR患者的視網膜上出現微血管瘤、軟性或硬性滲出物、視網膜水腫、新生血管形成、出血、纖維組織增生和視網膜脫落等。根據發生程度的不同并根據DR 分期可簡單分為非增殖期糖尿病視網膜病變（NPDR）和增殖期糖尿病視網膜病變（PDR）。 NPDR 是最常見的類型，其特征是毛細血管通透性增加，微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑，視網膜和黃斑水腫等，但NPDR 對視力的影響遠不及PDR， 通常作為非T2DM 患者疑診T2DM 的依據；PDR 是T2DM 患者視力減退及致盲的主要原因，其最重要的特征為視網膜有異常的新生血管形成。 新生血管可位于玻璃體表面、玻璃體腔內、視網膜及視乳頭上，易于滲漏和破裂出血，導致屈光間質混濁。 隨著T2DM病程進展可產生新生血管膜， 以后逐漸有纖維膠質組織伴隨而形成纖維血管膜，而引起牽引性視網膜剝離，從而使視力減退或致盲。 DR 早期可無癥狀，當伴有視網膜水腫可引起入眼光線散射而有閃光感， 視力突然喪失則提示眼底出血或視網膜剝離[3-6]。 持續高血糖刺激是T2DM 患者發生DR 微血管并發癥的始動因素及病生理基礎，且這一過程可被HbA1c 良好地反映[4-5]。關于用HbA1c 預測DR 切點的探索性研究較多。 國內外較多的研究[3-5]指出HbA1c≥10%提示T2MD 患者可能合并嚴重微血管并發癥，其中包括DR。

在該研究中，與NDR 組比較，DR 組HbA1c 水平顯著升高[（8.83±1.98）% vs （9.35±1.87）%]，差異有統計學意義（P＜0.05）；DR 組糖尿病病程明顯高于 NDR 組[（7.37±5.20）年 vs（12.62±6.62）年]。 多元 Logistic 回歸分析提示糖尿病病程、HbA1c 水平與2 型糖尿病患者發生DR 獨立相關（OR=1.174，95%CI：1.111～1.124；OR=1.234，95%CI：1.021～1.492，P＜0.05）。 以 HbA1c≥10%為切點行亞組分析結果表明，HbA1c≥10%組（n=35）增殖期（PDR）者較HbA1c＜10%組（n=74）明顯增多，差異有統計學意義（P＜0.05）。 在支持國內外研究結論的基礎上[3-14]，進一步闡明糖尿病病程長且入院查HbA1c≥10%的患者并發PDR 的風險較高， 這也是引起T2DM 患者視網膜脫落、黃斑蛻變及視力減退的主要原因，應引起臨床醫師足夠的重視。 郝少峰等[6]對403 例T2DM 患者的回顧性研究發現， 早期對T2DM 患者行嚴格血糖控制，使HbA1c≤7.0%， 能夠減少PDR 的發生及惡化。 這也是《中國2 型糖尿病防治指南》[1]推薦的HbA1c 控制指標[9-13]。

該研究尚有些許不足： ①該研究為單中心前瞻性研究，且樣本量有限，可能產生一定的偏倚；②尚不能得出HbA1c 檢測預測DR 的精確切點。 但HbA1c 不僅在T2DM 患者血糖控制方面具有重要的臨床價值，而且在預測DR 及糖尿病腎病發生發展中亦有重要的預測價值，因其易于檢測，可用作T2DM 患者的常規臨床檢查項目， 是預測T2DM 患者DR 情況的新指標和方向， 期待進一步的研究結論明確HbA1c 預測DR 的精確切點。