初治癌性神經病理性疼痛滴定策略的臨床研究

崔健 侯軍君 黃麗 吳紅 崔月倩 高勇 管林

【摘要】 目的：探討一種針對初治癌性神經病理性疼痛快速、有效的滴定策略。方法：選取2018年1月-2020年1月在某腫瘤?？漆t院初治的癌性神經病理性疼痛患者120例，按隨機數字表法分為干預組和對照組，各60例。對照組應用鹽酸嗎啡片常規滴定，疼痛有效控制后改為羥考酮緩釋片維持。干預組應用羥考酮緩釋片聯合加巴噴丁治療。比較兩組治療第24、48、72小時及第1周時疼痛控制、負性情緒、睡眠質量改善情況及不良反應發生請況。結果：干預組治療第24、48、72小時的疼痛控制率均高于對照組（P<0.05）。干預組治療第24、48小時的焦慮情緒與睡眠質量改善率均高于對照組（P<0.05）。干預組治療第24小時的抑郁情緒改善率高于對照組（P<0.05）。干預組惡心嘔吐及便秘發生率均低于對照組（P<0.05）。結論：羥考酮為背景用藥聯合加巴噴丁滴定治療初治癌性神經病理性疼痛可快速有效地控制患者疼痛、改善負性情緒及睡眠質量，且安全性好，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 羥考酮 加巴噴丁 癌性神經病理性疼痛 滴定

Clinical Study on Titration Strategy of Primary Malignant Neuropathic Pain/CUI Jian， HOU Junjun， HUANG Li， WU Hong， CUI Yueqian， GAO Yong， GUAN Lin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 073-077

[Abstract] Objective： To explore a rapid and effective titration strategy for primary malignant neuropathic pain. Method： A total of 120 patients with malignant neuropathic pain initially treated in a specialized cancer hospital from January 2018 to January 2020 were selected. They were divided into intervention group and control group according to the random number table method， with 60 patients in each group. The control group was routinely titrated with Morphine Hydrochloride Tablets， and after the pain was effectively controlled， Oxycodone Sustained Release Tablets were used for maintenance. The intervention group was treated with Oxycodone Sustained Release Tablets combined with Gabapentin. Pain control， improvement of negative mood， sleep quality at 24， 48， 72 h and

1 week of treatment and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The pain control rate at 24， 48 and 72 h of treatment in the intervention group were higher than those in the control group （P<0.05）. The anxiety and sleep quality improvement rates at 24 and 48 h of treatment in the intervention group were higher than those in the control group （P<0.05）. The improvement rate of depression at 24 h of treatment in the intervention group was higher than that in the control group （P<0.05）. The incidence of nausea， vomiting and constipation in the intervention group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Oxycodone as background drug combined with Gabapentine titration in the treatment of primary malignant neuropathic pain can rapidly and effectively control patients pain， improve negative mood and sleep quality， and is safe. which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Oxycodone Gabapentin Malignant neuropathic pain Titration

First-authors address： Taian Tumor Prevention and Treatment Hospital， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.019

神經病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是由于軀體感覺系統的損傷或疾病引起的疼痛[1]。其中癌性神經病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）在腫瘤診療中較為常見，39%的癌痛患者伴有神經病理性疼痛[2]。其病因較為復雜，腫瘤侵犯神經、某些具有神經毒性的化療藥物、手術及放療損傷均可導致[3]。中國衛生健康委員會癌痛診療規范及美國綜合癌癥網絡（NCCN）指南均推薦伴有神經病理性疼痛的癌痛患者可輔助使用抗抑郁藥、抗驚厥藥進行治療[4-5]。加巴噴丁作為新一代抗驚厥藥，可通過抑制感覺神經的過度電沖動發揮鎮痛作用，對神經性疼痛有較好的治療效果，且能明顯降低神經病理性癌痛者阿片耐受指數[6-9]。相關研究顯示阿片類藥物聯合加巴噴丁治療中重度癌痛患者療效確切，在老年癌性神經病理性疼痛治療中也有著良好的效果及安全性[10-12]。但針對初治癌性神經病理性疼痛患者的研究較少，本研究采用前瞻性隨機對照方法，觀察羥考酮為背景用藥聯合加巴噴丁初始滴定對癌性神經病理性疼痛的療效及安全性，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年11月在某腫瘤專科醫院治療的癌性神經病理性疼痛患者120例。納入標準：年齡≥18歲;既往無阿片類藥物治療史;利茲神經病理性癥狀和體征疼痛評分（LANSS）≥12分，疼痛數字評分法（NRS）≥4分，焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）≥53分，抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）≥50分，匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）>7分;預計生存期≥1個月。排除標準：不能口服給藥者;認知障礙者;對藥物成分過敏者。按隨機數字表法將患者分為干預組和對照組，各60例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用鹽酸嗎啡片（生產廠家：杭州民生藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H63020014，規格：5 mg）治療。根據阿片未耐受患者滴定原則，NRS 4～6分者，口服鹽酸嗎啡片10 mg/次，1次/4 h;NRS 7～10分者，口服鹽酸嗎啡片15 mg/次，1次/4 h。疼痛有效控制后按照2︰3的換算關系將鹽酸嗎啡片換算為等量的羥考酮緩釋片（生產廠家：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，注冊證號：國藥準字J20140124，規格：5 mg）每12小時口服維持治療。干預組羥考酮緩釋片聯合加巴噴丁（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批注文號：國藥準字H20030662，規格：0.1 g）治療。NRS 4～6分者口服羥考酮緩釋片10 mg/次，1次/12 h為背景用藥;NRS 7～10分者應用羥考酮緩釋片20 mg/次，1次/12 h為背景用藥;在此基礎上同步加用加巴噴丁膠囊，第一天服用加巴噴丁0.3 g/次，1次/d;第二天服用0.3 g/次，2次/d;第三天服用0.3 g/次，3次/d。根據緩解疼痛的需要按照每次加用0.3 g，最高可至1.8 g/d，分3次服用。當出現不良反應不能耐受時酌情減量。期間兩組均接受鹽酸嗎啡片治療爆發痛。當患者NRS評分≤3分，爆發痛次數≤3次/24 h時，停止調整羥考酮緩釋片及加巴噴丁的固定劑量。

1.3 觀察指標與判定方法 比較兩組治療第24、48、72小時及第1周時疼痛控制、負性情緒及睡眠情況改善情況。疼痛情況采用NRS評分判定：數字0～10分別代表0～10分，0代表無痛，10代表最痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。焦慮情況采用SAS評分判定：標準總分≥50表示存在焦慮情緒。抑郁情況采用SDS評分判定：標準總分≥53分，表示存在抑郁情緒。睡眠質量采用PSQI評分判定：總分0～21分，≤7分為睡眠質量基本滿意，>7分為睡眠質量差。當患者各評分低于分界點視為改善，即疼痛控制為NRS評分≤3分;焦慮改善為SAS<50分;抑郁改善為SDS<53分;睡眠情況改善為PSQI≤7分。比較兩組不良反應發生情況。包括惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制及皮膚瘙癢。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、神經病理性疼痛病因等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療后不同時間點疼痛控制、負性情緒及睡眠質量改善情況。干預組治療第24、48、72小時的疼痛控制率均高于對照組（P<0.05）。干預組治療第24、48小時的焦慮情緒與睡眠質量改善率均高于對照組（P<0.05）。干預組治療第24小時的抑郁情緒改善率高于對照組（P<0.05）。治療1周時，兩組疼痛控制、負性情緒及睡眠質量改善情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 干預組惡心嘔吐與便秘發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組頭暈、嗜睡及尿潴留發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組均未發生呼吸抑制與皮膚瘙癢。見表3。

3 討論

癌癥相關的神經病理性疼痛非常普遍，腫瘤細胞的侵襲、化療藥物的損傷都可導致神經病理性疼痛的發生[13]。對于MNP尚缺乏可靠的流行病學研究與有效的診斷評估工具，臨床醫師和癌痛患者對其的認知水平還需進一步提高[14]。其病因及形成機制復雜，往往合并多種因素，癌痛性質多樣化，應用單一藥物通常效果不顯著，中樞神經和外周神經敏化導致的疼痛信號放大，是疼痛控制不佳的最主要原因[15-16]。多項研究證實阿片類藥物對神經病理性疼痛有效，其中以羥考酮最為明顯，其不僅作用于μ受體，同時也作用于κ受體[17]。目前推薦抗驚厥、抗抑郁類藥物為治療癌性神經病理性疼痛的首選[18]。加巴噴丁即1-氨甲基-環己烷乙酸，是一種新型抗癲癇藥，2002年美國食品藥品管理局正式批準通過其成為治療神經病理性疼痛的一線用藥[19]。它能作用于電壓依賴性鈣通道，可選擇性與鈣離子通道α2δ亞單位相結合，降低鈣離子的內流、抑制谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質等神經遞質的釋放，產生鎮痛、抗驚厥和抗焦慮的作用[3]。國內外研究資料表明，其臨床應用安全，患者耐受性好，不良反應發生率低，藥物之間相互作用輕微，是治療NP的理想藥物。但由于NP的機制比較復雜，有時可能需要針對不同的發病機制制定幾種藥物聯合治療方案[20]。

基于上述觀點，本研究針對MNP應用羥考酮聯合加巴噴丁的治療方式進行滴定治療，并與常規嗎啡滴定法進行比較。與大部分研究方法不同的是本研究著重觀察不同時間點兩組疼痛控制，負性情緒及睡眠質量改善情況。本研究結果顯示，干預組治療第24、48、72小時的疼痛控制率均高于對照組（P<0.05）;干預組治療第24、48小時的焦慮情緒與睡眠質量改善率均高于對照組（P<0.05）;干預組治療第24小時的抑郁情緒改善率高于對照組（P<0.05）;在治療第1周兩組疼痛控制、負性情緒及睡眠質量改善情況趨于一致;干預組惡心嘔吐與便秘發生率均低于對照組（P<0.05），本研究中兩種治療方式在治療第1周時分別有98.33%、95.00%的患者達到疼痛控制，但對比發現，羥考酮聯合加巴噴丁在快速鎮痛、快速改善負性情緒、睡眠質量方面存在明顯優勢，減少相關不良反應發生率，提高用藥安全。

綜上所述，羥考酮為背景用藥聯合加巴噴丁滴定治療初治癌性神經病理性疼痛可快速有效地控制患者疼痛、改善負性情緒及睡眠質量，且安全性好，值得臨床推廣。下一步筆者將針對不同原因（腫瘤侵犯、放化療損傷等）導致的MNP進行研究觀察，探討個體化的鎮痛方案。

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（收稿日期：2020-05-08） （本文編輯：田婧）