低劑量注射用甲潑尼龍聯合CRRT對膿毒血癥患者炎癥因子及免疫功能的影響

劉德海

【摘要】 目的：探討不同劑量甲潑尼龍聯合連續性腎臟替代療法（CRRT）對膿毒血癥患者炎癥因子及免疫功能的影響。方法：選取2017年12月-2019年12月期間于本院治療的98例膿毒血癥患者，按照年齡、性別組間具有可比性原則，將其分為對照組與觀察組，每組49例。兩組患者均采用CRRT治療，在此基礎上對照組加用常規劑量甲潑尼龍治療，觀察組加用小劑量甲潑尼龍治療。比較兩組患者治療后炎癥因子及免疫功能指標，統計兩組患者1周內、1個月內存活率，記錄兩組患者治療期間不良反應。結果：治療后，兩組免疫細胞CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但觀察組改善情況優于對照組（P<0.05）;兩組治療后腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）均下降，但觀察組改善情況優于對照組（P<0.05）;觀察組1周內、1個月內存活率高于對照組（P>0.05）;觀察組治療期間不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。結論：低劑量甲潑尼龍聯合CRRT治療膿毒血癥療效確切，更利于控制炎癥因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于預后。

【關鍵詞】 膿毒血癥 炎癥反應 免疫功能 連續性腎臟替代療法 甲潑尼龍

The Effect of Methylprednisolone Combined with CRRT on Inflammatory Factors and Immune Function in Patients with Sepsis/LIU Dehai. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 0-061

[Abstract] Objective： To investigate the effect of different doses of methylprednisolone combined with continuous renal replacement therapy （CRRT） on inflammatory factors and immune function in patients with sepsis. Method： A total of 98 patients with sepsis who were treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were divided into control group and observation group according to the principle of comparability between age and gender groups， 49 cases in each group. Both groups were treated with CRRT. On this basis， the control group was treated with conventional dose Methylprednisolone， and the observation group was treated with low dose Methylprednisolone. After treatment， the inflammatory factors and immune function indexes of the two groups were compared， the memory activity rate of the two groups within one week and one month was counted， and the adverse reactions of the two groups during the treatment were recorded. Result： After treatment， CD8+ immune cells in both groups increased， CD4+ and CD4+/CD8+ decreased， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; after treatment， TNF-α， IL-6 and PCT decreased in both groups， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; the memory activity of the observation group in one week and one month was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Low dose methylprednisolone combined with CRRT is effective in the treatment of sepsis. It is more conducive to control the activity of inflammatory factors， improve the immune function， improve the survival rate and prognosis.

[Key words] Sepsis Inflammatory response Immune function Continuous renal replacement therapy Methylprednisolone

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.015

膿毒血癥是一種因感染所致的全身器官功能障礙的全身炎癥反應綜合征，病情危重、病死率極高[1]。即使醫療技術在不斷提高，抗感染或器官支持等治療技術有重大突破性進展，但膿毒血癥的病死率仍高達30%～70%[2]。據流行病學調查發現，膿毒血癥病死率遠遠高于心肌梗死，是ICU中非心臟疾病死亡的主要原因[3]。目前，對于膿毒血癥的治療多采用連續性腎臟替代療法（CRRT）配合藥物治療，CRRT是一種通過體外循環血液凈化方式來連續、緩慢凈化血液，清除水及溶質的治療技術，屬于近年來較為常用的治療膿毒血癥方法[4]。甲潑尼龍是一種腎上腺糖皮質激素，具有較強的消炎作用，多用于治療自身免疫性炎癥性疾病。但目前臨床對于甲潑尼龍的合理用量一直飽受爭議[5-6]，已有研究指出，小劑量甲潑尼龍更利于抑制過度的免疫反應，抑制炎癥因子活性，進而改善預后[7]。為尋求更確切的治療方案，本研究就不同劑量甲潑尼龍聯合CRRT對膿毒血癥患者炎癥因子及免疫功能的影響做進一步分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月-2019年12月期間于本院治療的98例膿毒血癥患者，按照年齡、性別組間具有可比性原則，將其分為對照組與觀察組，每組49例。（1）納入標準：符合《2001年國際膿毒癥定義會議關于膿毒癥診斷的新標準》中膿毒血癥診斷標準[8];6個月前未服用過糖皮質激素，未使用過免疫抑制劑。（2）排除標準：合并其他免疫系統疾病;有氣管移植史;合并惡性腫瘤;預計24 h內存在病死可能;對研究藥物過敏;凝血功能障礙;精神認知異常。本研究已經院內醫學倫理委員會批準，家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予CRRT進行治療，儀器：采用血液透析機（型號：Dialog，廠商：德國貝朗公司）、血液凈化器（型號：REXEED-15UC、旭化成醫療器械有限公司）。具體操作：對患者進行頸靜脈或股靜脈穿刺留置導管，建立血管通路，置換液置換速度3～6 L/h，在此過程中保持血液流速100～180 mL/min。根據患者中心靜脈壓、每日液體流出量等具體情況調整CRRT超濾量與清除率，連續超濾時間為48 h/次，2次/周，并根據患者有無出血傾向選擇阿加曲班、肝素（普通或低分子肝素）抗凝，且在此過程中需隨時關注患者生命體征狀況，以防出現不良現象，在此基礎上給予不同劑量甲潑尼龍（批準文號：H20080284，生產企業：Pfizer Manufacturing Belgium NV，規格：40 mg）治療。對照組給予3～5 mg/（kg·d）靜脈滴注，1～2次/d。觀察組給予1～2 mg/（kg·d）靜脈滴注，1～2次/d。兩組患者持續治療1周。

1.3 觀察指標 （1）分別在治療前、治療1周后抽取患兒靜脈血2 mL，借助流式細胞儀對患者免疫功能細胞進行分析，包括CD4+、CD8+表達情況，并計算CD4+/CD8+。（2）分別在治療前后取患者空腹靜脈血4 mL，離心取血清，借助安徽中科中佳科學儀器有限公司提供的gc-2010型放射免疫計數器，行放射免疫分析法檢測白細胞介素-6（IL-6）水平;借助貝克曼IAMMGE行酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子（TNF-α）水平;借助法國生物梅里埃公司提供的全自動化熒光酶標系統行雙抗夾心免疫熒光發光法測定降鈣素原（PCT）水平。試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。（3）統計兩組患者1周內、1個月內存活率。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應，包括體液及電解質紊亂（鈉潴留、鉀離子喪失）、肌肉骨骼系統反應（肌無力、骨質疏松）、胃腸道反應（消化道潰瘍、胰腺炎）及其他不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料采率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男30例，女19例;年齡48～78歲，平均（63.84±6.06）歲;病程0.5～4 d，平均（2.18±0.11）d;疾病類型：重癥肺炎15例，膽囊炎11例，胰腺炎10例，彌漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ評分16～23分，平均（19.50±2.07）分;疾病分期：膿毒血癥期29例，膿毒血癥休克期20例。觀察組男32例，女17例;年齡50～80歲，平均（65.67±8.73）歲;病程0.6～

5 d，平均（2.62±0.84）d;疾病類型：重癥肺炎14例，膽囊炎12例，胰腺炎10例，彌漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ評分15～24分，平均（19.41±2.52）分;疾病分期：膿毒血癥期27例，膿毒血癥休克期22例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可對比。

2.2 兩組治療前后免疫功能指標比較 兩組治療前免疫功能對比（P>0.05）;治療后，兩組CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但觀察組改善情況優于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后炎癥因子指標比較 治療前，兩組炎癥因子水平對比差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、IL-6、PCT水平均下降，但觀察組改善情況優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不同時間段存活率比較 觀察組1周內、1個月內存活率高于對照組（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組治療期間不良反應發生情況比較 觀察組治療期間不良反應發生率為4.08%低于對照組18.37%，兩組比較差異有統計學意義（字2=5.018，P=0.025）。見表4。

3 討論

目前，膿毒血癥發病機制尚未明確，可由任何部位感染引起，一般認為膿毒血癥的病情與炎癥反應呈正相關，在膿毒血癥發病后，受各種感染因素影響，會激活炎性反應細胞與單核巨噬細胞系統，釋放出大量炎性介質，從而導致TNF-α、IL-6、PCT等水平增加[9]。TNF-α作用于血管內皮細胞，與機體免疫調控、感染及炎性反應均有作用[10]。IL-6可調節多種細胞分泌，是炎癥介質網絡的關鍵成分，當機體發生感染、創傷、應激反應等情況時，便會激活炎性因子活性，促進炎癥反應，這時IL-6會率先生成，并誘導TNF-α的分泌[11]。PCT可反映全身炎癥反應的活躍度，當機體存在局部有限的輕度感染或細菌感染時PCT水平并不會升高，但若機體存在嚴重的病菌感染、多臟器衰竭時大量的PCT會釋放到血液中，使其水平迅速上升[12]。

CRRT是根據血液透析原理，通過體外循環血液凈化的方式連續、緩慢對機體內毒素或炎性介質等廢物進行清除。相比普通血液透析而言，CRRT可延長血液凈化治療時間，從而將組織器官因血流不穩定而出現缺血或再灌注損傷的程度降到最低，有利于各臟器功能的恢復，同時還能夠避免出現低血壓的癥狀[13]。此外，在治療過程中，采用生物相容性較好與通透性高的濾器還能夠保證置換液量充足，過濾掉導致TNF-α、IL-6、PCT等炎癥介質，從而減輕機體內炎癥反應，使機體內環境能夠維持穩定，保護各臟器與內皮細胞，因此提高治療安全性[14]。但由于膿毒血癥的發病機制復雜，可能含有多種感染因素，因此單純實施CRRT治療效果并不理想。也已有研究指出，CRRT對膿毒血癥患者微循環具有顯著性改善作用，可促進機體代謝循環與排泄，從而預防感染[15]。但由于該病的發生發展是機體各器官、多系統病理性改變的結果，因此治療應聯合藥物綜合治療。以往藥物治療多以抗生素抗炎為主，雖然抗生素可通過殺害細菌而達到控制炎癥的目的，但在細菌死亡過程中會產生大量的內毒素，激活機體免疫反應，從而損傷正常細胞組織，從而加重病情發展[16]。

隨著臨床對膿毒血癥的深入研究，諸多學者發現，該病的發生發展與機體免疫系統紊亂也存在一定相關性[17]。在正常機體免疫應答過程中，T淋巴細胞是細胞和體液免疫的重要環節，其在抗原刺激下激活，可產生功能各異的淋巴因子來調節體液免疫，維持CD4+/CD8+動態平衡。通常，CD4+和CD8+相互制約誘導，形成T細胞網絡，以維持免疫功能的穩定性。當機體接觸炎性介質后還可通過自身免疫系統清除或控制炎癥發展。若T細胞網絡失衡，則會造成T細胞分化異常，最終導致機體免疫紊亂，造成免疫系統病理損傷，從而導致炎性介質分泌增加。甲潑尼龍作為臨床常見的糖皮質激素，具有較強的抗炎作用，同時可抑制機體免疫反應，從而降低血管的通透性，減輕血液循環，減輕炎癥反應。且水鈉潴留反應較輕，不會影響到體內、外液體量恒定[18]。但由于甲潑尼龍抑制免疫作用較強，主要是通過對激素受體產生過度反應而發揮作用，因此在調節免疫的同時，又會增加不良反應[19]。有研究表明，這與藥物劑量密切相關[20]。本研究采用不同劑量藥物治療后發現，觀察組不良反應低于對照組，且免疫功能改善與炎癥水平控制均優于對照組，說明小劑量甲潑尼龍在保證藥物安全性的情況下，同樣可達到良好的治療效果。此外，本研究對患者1周內、1個月內存活率進行統計發現，觀察組的存活率略高于對照組，研究分析可能與用藥不良反應導致機體進一步受損有關。

綜上所述，低劑量甲潑尼龍聯合CRRT治療膿毒血癥療效確切，更利于控制炎癥因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于預后。

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（收稿日期：2020-05-09） （本文編輯：周亞杰）