左卡尼汀對不穩定型心絞痛患者ox-LDL的影響及其抗氧化抗炎作用

王世勛 邱立彬 郝軍強 鄭佳輝 張新才 邵靜波 趙魯艷

【摘要】 目的：觀察左卡尼汀對不穩定型心絞痛患者氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的影響及其抗氧化抗炎中的作用，以明確左卡尼汀在不穩定型心絞痛治療的作用機制。方法：選取2016年12月-2017年12月在濰坊市人民醫院心血管內科住院并符合不穩定型心絞痛診斷標準的患者120例為研究對象，隨機分為對照組58例和觀察組62例。對照組采取冠心病常規治療用藥，觀察組在對照組的基礎上加用左卡尼汀口服液治療，以90 d為一個治療周期，觀察兩組患者治療前后的血清學指標。結果：治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ox-LDL、MDA、GSH-Px、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組的血清TC、LDL-C、ox-LDL水平均降低（P<0.05），兩組TC、LDL-C比較差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組ox-LDL水平低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組HDL-C水平升高（P<0.05）。治療后，兩組的血清MDA均降低、且觀察組低于對照組（P<0.05），治療后兩組血清GSH-Px均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。結論：左卡尼汀可以有效地改善不穩定型心絞痛患者血清ox-LDL，并提高抗氧化酶的活性，從而使得機體的抗氧化能力得到提高、脂質過氧化反應降低，對不穩定型心絞痛治療起到促進作用。

【關鍵詞】 不穩定型心絞痛 氧化低密度脂蛋白 左卡尼汀 氧化應激

Effect of Levocarnitine on ox-LDL in Patients with Unstable Angina Pectoris and Its Antioxidant and Anti-inflammatory Effects/WANG Shixun， QIU Libin， HAO Junqiang， ZHENG Jiahui， ZHANG Xincai， SHAO Jingbo， ZHAO Luyan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： 0-022

[Abstract] Objective： To observe the effect of Levocarnitine on oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） and its role in oxidative anti-inflammation in patients with unstable angina， in order to clarify the mechanism of Levocarnitine in the treatment of unstable angina. Method： A total of 120 patients who met the diagnostic criteria of unstable angina pectoris admitted to the Department of Cardiology of Weifang Peoples Hospital from December 2016 to December 2017 were selected as the research subjects， they were randomly divided into observation group of 62 cases and control group of 58 cases. The control group was treated with routine treatment of coronary heart disease. The observation group was treated with Levocarnitine oral solution on the basis of the control group， with 90 days as a treatment week.In the second phase， the levels of ox-LDL， blood lipids and serum GSH-Px， MDA， hs-CRP， IL-6 and TNF-a in the two groups were observed before and after treatment. Result： Before treatment， there were no statistical significance in the levels of serum TC， TG， LDL-C， HDL-C， ox-LDL， MDA， GSH-Px， hs-CRP， IL-6 and TNF-α between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum TC， LDL-C and ox-LDL in both groups were decreased （P<0.05）， and there were no statistical significance in TC and LDL-C between the two groups （P>0.05）， the level of ox-LDL in observation group was lower than that in control group （P<0.05）. After treatment， the level of HDL-C in observation group was increased （P<0.05）. After treatment， the serum MDA in both groups decreased， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. After treatment， serum GSH-Px increased in both groups， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）. Conclusion： Levocarnitine can effectively improve serum ox-LDL， reduce serum lipid levels， and increase the activity of antioxidant enzymes in patients with unstable angina， so as to improve the bodys antioxidant capacity， reduce lipid peroxidation， and promote the treatment of unstable angina.

[Key words] Unstable angina Ox-LDL Levocarnitine Oxidative stress

First-authors address： Weifang Peoples Hospital， Weifang 261041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.005

動脈粥樣硬化是由于血管內脂質沉積、巨噬細胞浸潤、斑塊內部出血等原因引發巨噬細胞發生凋亡、細胞發生氧化應激反應從而導致細胞纖維帽變薄、破裂并沉積于動脈壁。其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是動脈粥樣硬化發生于冠脈血管并引發心臟疾患，有效的抗動脈粥樣硬化，對冠心病的治療息息相關，且可以有效改善動脈粥樣硬化所造成的不穩定型心絞痛等臨床表現。

伴隨對動脈粥樣硬化及冠心病發病機制及治療藥物研究的不斷深入，近年來研究發現左卡尼汀又稱為左旋肉堿，可以促進脂肪酸的β-氧化，從而提高心肌細胞內ATP含量，以達到改善心肌細胞能量代謝、提高心功能的作用，已被應用于抗心力衰竭的治療中，且治療效果顯著。然而在抗動脈粥樣硬化的治療上，左卡尼汀的作用機制尚未明確。在前期的工作中，筆者發現左卡尼汀可以通過調節代謝紊亂的脂質及提高細胞的抗炎、抗氧化作用以達到預防動物體內動脈粥樣硬化的目的。為進一步驗證在理論臨床治療的有效性，筆者在前期研究的基礎上，將左卡尼汀應用于冠心病不穩定型心絞痛患者的治療中，以進一步探討左卡尼汀在冠心病不穩定型治療中的作用機制，為冠心病不穩定型心絞痛的治療提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年12月在濰坊市人民醫院心血管內科住院并符合不穩定型心絞痛診斷標準的患者120例為研究對象。（1）納入標準：①診斷符合2011美國心臟病協會制定的《不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死診療指南》中關于“不穩定型心絞痛的診斷標準”，包括新近出現的初發性心絞痛、平靜狀態或夜間睡眠后發作心絞痛及近期癥狀、頻率發作加重的心絞痛;②肌鈣蛋白低于正常值上限的3倍以內，心肌標志物在正常范圍內;③年齡18～80歲。（2）排除標準：①合并嚴重心臟功能不全或心肌炎、房顫、心律失常等其他心臟疾病;②合并肝腎功能不全、風濕免疫性疾病、各種急慢性感染性疾病等;③既往曾行PCI術，或冠脈旁路移植手術;④近期服用激素類、調控血脂類藥物。（3）脫落標準：患者依從性差，不配合研究;或中斷治療，無法隨訪追蹤。隨機分為對照組58例和觀察組62例。本研究已通過濰坊市人民醫院倫理委員會討論并批準，所有納入研究的患者均對研究內容知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）對照組：采用阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降至穩定斑塊、美托洛爾改善心肌氧耗等冠心病標準化治療，以90 d為一個治療周期。（2）觀察組：在對照組的基礎上，加入左卡尼汀口服液（生產廠家：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990372，規格：10 mL︰1 g）20 mL，口服，2次/d，以90 d為一個治療周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標 在兩組患者的治療前及療程結束后，采集空腹狀態的靜脈血，血清離心后進行血清學檢測。具體包含：超敏C反應蛋白（high sensitive C reaction protein， hs-CRP），白介素-6（Interleukin-6， IL-6），腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），丙二醛（malondialdehyde， MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px），采用ELISA法測定，所有試劑選自上海榮盛生物試劑廠;血清氧化低密度脂蛋白（oxidation low lipoprotein， ox-LDL），采用ELISA雙抗體夾心法測定，所有試劑選自上海榮盛生物試劑廠。

1.3.2 血脂指標 檢測兩組血脂指標，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。

1.3.3 安全性指標 在患者服藥的過程中，進行每月1次的肝腎功能監測，并動態觀察患者在治療過程中藥物不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 對照組58例，年齡39～73歲;觀察組62例，年齡40～72歲。兩組患者的性別、平均年齡、吸煙史、血壓、LVEF、BMI等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血脂情況比較 治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ox-LDL水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組的血清TC、LDL-C、ox-LDL水平均降低（P<0.05），兩組TC、LDL-C比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組ox-LDL水平低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組HDL-C水平升高（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后的GSH-Px、MDA比較 治療前，兩組患者血清MDA、GSH-Px水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的血清MDA均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），治療后兩組血清GSH-Px均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

研究發現，動脈粥樣硬化的發生、發展及嚴重程度與血脂異常，尤其是膽固醇（total cholesterol，TC）水平密切相關，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）最為重要[1-2]。因此，有效降低血清LDL-C水平，可以使動脈粥樣硬化患者得益[3]。然而，相關研究也發現：即使是在通過強化調脂后，使LDL-C水平得到、甚至低于目標值，但在這些人群中心腦血管事件的發生率高達70%左右，依舊居高不下[4]。因此，在降低LDL-C的同時，調控血脂的其他治療位點也應該受到關注，以達到預防和降低心腦血管事件，尤其是急性冠脈綜合征發生的目的。流行病學調研結果發現：血清中HDL-C的水平與心血管疾病、甚至冠心病的發生，起著一定的負性相關關系;血清中HDL-C<35 mg/dL的人群發生關心冠心病并且死亡的概率是HDL-C>55 mg/dL人群的4倍，甚至更高[5]。因此在抗冠狀動脈粥樣硬化的過程中，HDL可以作為保護心血管的關鍵因子及治療的研究靶點。

近年來，人類遺傳學及臨床相關研究發現，HDL假說存在不合理的地方，對其的合理性提出了質疑，HDL的生物學結構及功能逐漸被人們所關注[6]。目前業內研究普遍認為，HDL-C水平的不足，會使冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等慢性心血管系統疾病發生的風險升高，因此，在改善飲食、戒煙控脂等二級預防的同時，提高體內HDL-C的水平是藥物治療冠心病的重要靶點。在筆者前期的動物實驗研究中，發現左卡尼汀可以使動物體內HDL-C明顯降低，然而，在臨床研究中，常規使用他汀類藥物進行調控血脂的同時加用左卡尼汀，在降低LDL-C的基礎上并未出現明顯的統計學差異（P>0.05）。對此差異產生的原因進行總結發現，原因存有以下幾個方面：首先，由于醫學倫理等原因，在患者明確冠心病的診斷后，具有指南依據的他汀類藥物繼續使用，他汀類強有力的降脂能力在觀察組與左卡尼汀一起使用，一定程度上干擾了左卡尼汀控制血脂水平的作用;同時，在中國的冠心病患者人群中，LDL-C的水平遠高于歐美國家，從而治療后LDL-C降低的幅度亦相應減小，造成了統計無明顯差異的情況;第三，左卡尼汀作為抗氧化劑，對于LDL-C的作用僅是數量上的，更體現為質量上的改變，因為其抗氧化的作用，可以降低ox-LDL的產生，后者在冠心病斑塊的形成中起著至關重要的作用。而左卡尼汀在提高HDL-C水平的能力方面表現突出，差異有統計學意義（P<0.05）。雖然，左卡尼汀可以強化甚至逆轉已經形成的動脈粥樣斑塊，是他汀類藥物調脂的強用力補充，但相關研究尚較少，且左卡尼汀是否可以提高HDL-C的生理學結構及功能，尚未得到論證[7-9]。

在冠脈粥樣硬化的研究發現，由于LDL中存在較多的不包含脂肪酸，通過氧化作用可以氧化為脂類自由基、生成大量的過氧化機制，產生活性醛，活性醛會與脂質蛋白B發生結合，以生成ox-LDL。因此，ox-LDL在冠狀動脈粥樣硬化的發病全過程具有關鍵作用。在冠狀動脈粥樣硬化的發病前期，會將關鍵的病變細胞轉換為泡沫細胞，而泡沫細胞形成的關鍵機制即是體內ox-LDL與單核巨噬細胞的協同作用。同時，另有學者發現，對LDL進行輕度的修飾后，內皮細胞M-CSF-mRNA的轉錄表達誘導作用會被強化，使得血清中M-CSF的濃度提升[10]。同時，M-CSF濃度提升后，又會活化體內的單核-巨噬細胞，使其作為清道夫基因在體內表達。此外，泡沫細胞的形成還可以加快LDL的氧化修飾過程加快，使體內產生更多的ox-LDL，形成惡性循環[11]。免疫組化檢測結果亦發現，在動脈粥樣硬化病變機體內產生大量ox-LDL的情況，并未在正常機體中發現。左卡尼汀是抗氧化劑的一種，可以有效清除體內多余的自由基，以干擾活性氧的形成和金屬-鐵離子的螯合，達到降低ox-LDL產生的作用。

本研究結果顯示，在經過藥物治療后的兩組患者，GSH-Px都有明顯提高，且增加左卡尼汀干預的觀察組MDA降低幅度更高、抗氧化的能力更強，從而證明了左卡尼汀在常規治療的同時，可以促進體內GSH-Px的活化，加強對氧自由基的清除速率，從而抑制ox-LDL生成，切斷脂質的過氧化循環，降低其對細胞、機體的破壞。可見，左卡尼汀不僅從量上降低機體內的血脂水平，而且還在一定程度上提升了血脂的質量[12]。

在冠脈粥樣硬化引發心肌缺血的過程中，炎癥反應的發生貫穿于其發生、發展的始終，是一個慢性炎癥反應的過程。在炎癥級聯反應過程中，多種炎癥因子和細胞因子起著不可忽視的作用，導致機體炎癥反應及疾病的發生。隨著機體內炎癥反應的發生，細胞因子能夠迅速加入到ATS全程[13]。IL-6是一種由184個氨基酸的殘基結合而成的糖蛋白，在炎癥反應、AS和冠心病的發生、發展及血栓形成中起著重要作用[14]，在粥樣硬化的動脈內，IL-6的mRNA含量是非粥樣硬化動脈內的10～40倍[15]。TNF-α通過活化NF-κB能夠刺激心肌組織MMP，MMP可以降解纖維帽的細胞外基質，使其破碎發展為血栓。TNF-α是一種具有多種及多重作用的炎癥因子[16]。在機體CAS時，TNF-α可以促進干細胞在急性期蛋白產生，進而促進黏附因子產生，以此誘導白細胞，進一步加重CAS[17]。本研究發現使用左卡尼汀治療后，冠心病不穩定型心絞痛患者的炎癥因子血清hs-CRP，IL-6，TNF-α較對照組明顯減少，雖然本身他汀類藥物就有明顯的抗炎的作用，在加入了左卡尼汀后，可以進一步降低患者血清的hs-CRP，IL-6，TNF-α等炎癥因子水平，表現出了更強的抗炎的能力[18-20]。

由此可見，左卡尼汀可以有效地改善不穩定型心絞痛患者血清ox-LDL、降低血脂水平，并提高抗氧化酶的活性，從而使得機體的抗氧化能力得到提高、脂質過氧化反應降低，對不穩定型心絞痛治療起到促進作用。

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（收稿日期：2020-11-11） （本文編輯：姬思雨）