超分子網狀材料在藥物遞送中的應用*

周斌鋮，金燕琦，黃思思，葛雨欣，陳希，敖雷

(嘉興學院，浙江 嘉興 314001)

自1987年Jean-Marie Lehn[1]提出的超分子化學概念獲諾貝爾化學獎以來,將超分子化學應用在工業、國防、農業及醫藥學等鄰域的研究成果層出不窮[2]。近年來，通過超分子間動態可調節的非共價鍵相互作用(氫鍵、靜電作用、主客體相互作用、π-π相互作用以及范德華力[3])而設計相關藥物載體遞送系統的研究引起了廣大科學家的強烈興趣。該研究可以做到在分子水平控制載體材料的構筑，并可以結合靶向遞藥的藥學理論以及各種生理指標的特點設計出可控的靶向藥物載體遞送體系超分子網狀水凝膠憑借著其特殊的物理化學性質以及多組分凝膠的三維空間結構，在藥物遞送鄰域有著顯著的優勢[4]。在一些通過特定基團構建的載藥體系中(如：脂質體、殼聚糖納米微球等)可同時具備親水性和疏水性，為藥物的包載及釋放提供了結構基礎。然而超分子相互作用力便可促進具有多孔網絡結構或多相材料的生成(例如三維超分子材料)，其親疏水的特征結構也可引申出利用材料的特異的理化性質來包封藥物或控制藥物及一些具有治療作用的蛋白質的釋放。用于醫學鄰域的超分子網狀生物材料通常是由兩種基本的機制之一而形成的：1)通過物理纏結和捆綁而形成一維的分子“堆疊”物——通常可由有序的氫鍵或小的π-π相互作用形成。2)通過末端或懸垂的超分子大環主體與藥物客體的親和力介導，實現聚合物或低聚體構件的延伸或交聯[5]。這兩種機理被認為是在傳統聚合物體系的背景下衍生的[6～8]。

這些材料通常具有熱力學性質，因此，當已知自組裝分子的臨界聚集濃度或親和基序的平衡結合常數和速率常數等性質時，通常可以定量地描述這些材料。總而言之，其優點是可以依據它的熱力學特性進行定量描述，然而無論是亞穩態中間體還是幾何受限的超分子組裝體都存在著依賴合成路徑的非平衡狀態。因此，可以根據這些特性可以構建不同的納米結構材料，但又要考慮在合成時確保其重現性。

1 網狀水凝膠超分子載藥體系

網絡狀生物材料為通過擴散和滲透的機制控制藥物從多孔結構內的釋放提供了可能性[9]。一般來說，網狀材料可以根據包裹藥物分子量的釋放動力學，通過來調節網狀結構中空隙的大小以及網絡結構中溶劑的流動性來達到控釋目的。因此，可利用這一類材料來促進小分子藥劑、生物蛋白、核酸或生物聚合藥物的包封率和緩控釋。

迄今為止，水凝膠作為超分子生物材料被頻繁運用。超分子網絡生物材料中蛋白質的釋放可以通過材料本身的各種性質來調節。超分子水凝膠網絡的網格大小可以通過改變構建材料的濃度和分子量以及超分子交聯的程度來調節[10]。聚合物交聯反應動力學在利用超分子材料制備主-客體、藥物三元復合物中也有助于調節藥物的釋放。例如：Appel, R. A. Forster等人[11]利用富含電子的客體和缺乏電子的客體與葫蘆脲(CB8)通過主客體識別作用形成水凝膠來包裹貨物，水凝膠內的網狀結構則為溶蝕作用或Fickian擴散來釋放包含物提供了結構基礎。此外，形成水凝膠網絡的交聯態超分子聚合物之間的親和力也可以被調節，從而可以為釋放藥物后的材料代謝問題提供了解決思路[12]。

2 具親疏水特性及靜電相互作用的網狀超分子載藥體系

藥物的包封及釋放不僅可由超分子構建的特殊網狀結構來調節，驅動許多超分子材料組裝的潛在親疏水相互作用也為藥物在水/油相體系中的可控釋放創造了機會。在這種特性中，藥物的釋放可能會因其在材料的油狀或親水結構域內的優先分配狀況而改變。許多具有生物活性的小分子相對疏水。因此，具有疏水結構域的超分子材料在喜樹堿等水不溶性藥物的包封和釋放中已被證明是有效的，可通過在超分子肽纖維中的包封來增強化療活性[13]。同樣，一些抗氧化藥物，如姜黃素，可以通過包封在另一類肽凝膠的疏水結構域中來提高其抗氧化作用[14]。在另一種方法中，肽凝膠的疏水區可被用來包裹和穩定一個小分子重氮二醇基硝氧供體，以延長NO信號氣體在血管損傷部位的釋放[15]。Zhang等人[16]根據β折疊而成的肽鏈網絡中存在疏水域的特性，提出利用β折疊肽與疏水性藥物通過可降解連接鍵鏈接成載藥納米粒作為一種可自組裝的前藥。2020年，Jingjing Gao[17]課題組在以PEG5000和可降解PDS分別作為親水和疏水基的基礎上包封二硫蘇糖醇(DTT)這一小分子有機還原劑形成功能化的水凝膠，當其被細胞攝入后可被細胞的氧化還原環境所觸發，使得PDS交聯疏水單元中的二硫鍵斷裂，將疏水內核轉變為完全的親水鏈段相比一般兩親性遞藥體系，在促進藥物在機體內的釋放率上具有很大的優勢(圖1)。

圖1 功能化納米凝膠的示意圖 (用于靶向遞送到胞漿和亞細胞器)

除了親疏水作用以外，藥物還可通過靜電力與超分子體系相互作用，以調節其釋放[18]。 例如，Wang[19]等人報道了藥物蘇拉明和超分子肽組件之間的靜電相互作用，由于藥物誘導的材料交聯不僅穩定了纖維結構，還促進了纖維間的橋接，使材料的力學性能也發生了變化。

3 生物肽網狀自組裝載藥體系

藥物遞送領域的另一種治療策略集中在含有生物分子(如生物肽分子、核酸、蛋白質)的超分子材料上，其中細胞分泌調節生物功能的可溶性活性因子可作為另一個活躍的研究領域基礎——用于藥物遞送的超分子生物材料應用[20～22]。該材料可為細胞和組織的功能健康提供支持，同時可通過旁分泌呈現細胞分泌的可溶性信號分子來發揮作用。這些信號可被作為“藥物”，而細胞可被當作是一座“工廠”不斷生產和釋放這類“藥物”。

載藥體系的特性不僅由材料的物理結構特征決定，改變其化學特征也可使之呈現對一些蛋白質藥物的特定親和力，從而控制其從超分子網絡中的釋放速率。在利用這種方法的基礎上，最常被探索使用的超分子生物材料為超分子組裝肽，因為它們潛在的在自組裝機制使其在物質表面的函數分布呈現出高密度性[23]。例如：噬菌體展示的與蛋白質識別結合的寡肽序列信息被認為是一種可以用來利用的生物信號[24]。這些短序列隨后可以在超分子肽組件表面以高密度的形式呈現[25]。通過這種辦法，已經開發出利用超分子肽組件來結合和釋放用于軟骨和骨頭再生的生物信號分子。利用來自噬菌體中顯示的結合序列可以以促進與TGF-β(β轉化生長因子)的結合，從而用于軟骨再生[26～27]。在另一種方法中，超分子材料可被設計用來結合和呈現類硫酸乙酰肝素糖胺聚糖分子；利用一些蛋白質可與肝素結合的這一天然親和力，GAGs分子可以結合并傳遞強有力的生長因子和信號分子[28]。這為與肝素相結合具有高親和力的蛋白質在生物體內的遞送實現了一個模塊化的途徑，可用于刺激新血管的生長、心肌的再生或促進骨骼的生長[29～30]。與此相關的是，一種模仿肝素結構特征的超分子材料已被報道為是利用蛋白質與肝素結合的天然親和力的單一組分模塊蛋白傳遞材料[31～32]。

4 結語

綜上概述了多種超分子網狀自組裝材料，及其所具有的有利于構建藥物載體遞送體系的特殊性質。多年來超分子材料的研發為藥物控釋提供了研究基礎，這些超分子材料可進一步設計為具有特定功能的生物標志物或疾病指標指示劑(如：光敏超分子材料、熱敏超分子材料、特殊酶反應超分子材料等)。超分子網狀水凝膠、生物肽網狀超分子材料已經展現了其在網狀載藥體系中的特殊優勢及實踐應用，我們可以依托構建基團的特殊性質以及生物體所表現的親和特性等研究基礎，利用超分子材料在藥物遞送領域中研發更有效且具可控性的遞藥體系。