磁共振擴散加權成像對晚期卵巢癌患者腹膜癌指數預測的可行性研究

萬載鑫，陸宇博，李丹

上皮性卵巢癌患者(60%～80%)被診斷時已為晚期，預后不佳[1]。卵巢癌患者通常表現為腹膜轉移，即腹膜液直接通過腹膜內種植方式將癌細胞從腫瘤處轉移至腹膜腔內的各個區域[2]。腹膜累及位置與范圍，對腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)實施的成功率以及預后有極大影響[3]。在條件允許的情況下，應優先進行初次腫瘤細胞減滅術，術后輔助化療。疾病程度較嚴重患者不能行初次CRS 治療，應在新輔助化療的基礎上結合間隔CRS和輔助化療治療。對于接受間隔性腫瘤細胞減滅術的患者，采用腹腔熱灌注化療(hyperthermic introperitoneal chemotherapy，HIPEC)已被證明是一種行之有效的治療方案[4-5]。根據腹膜癌指數(peritoneal cancer index，PCI)能確定預后價值，完全腫瘤細胞減滅術可以預測結直腸癌患者無病生存率與總體生存率[6]。

CRS 表現出較好的愈后價值與預測價值[7]。盡管診斷性腹腔鏡檢查可以確定患者的腹膜腫瘤負荷并識別患者術后可能殘留的病變[8]，但是這種方法會使患者承擔術中發生并發癥的風險[9]。用于評估腹膜受累的非侵入式工具對于治療與手術規劃都很有價值，然而計算機斷層掃描(computed tomography，CT)無法準確預測腹膜累及范圍，在術前CT 評估的條件下，對卵巢癌患者的預測結果不理想，使用效果有限[10-11]。目前磁共振擴散加權成像(diffusion weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)已在卵巢癌診斷和分期治療方面獲得了較多積極成果[12]。如今DW-MRI 以腹膜癌指數作為評分截點標準可預測結直腸癌的切除性，準確度高達0.90～0.96[13]，但暫無研究證明DW-MRI 能夠預測晚期卵巢癌患者腹膜癌指數，且患者是否可行完全CRS。本研究目的在于評估DW-MRI 預測晚期卵巢癌患者PCI 的潛力，以及預測患者能否行完全CRS。

1 材料與方法

1.1 研究對象

該回顧性研究已獲得丹東市中醫院倫理審查委員會的批準。納入2016年6月至2018年5月在丹東市中醫院接受腫瘤細胞減滅術治療的25 例晚期卵巢癌(FIGO Ⅱb 期及以上)患者作為本次研究參與者，且參與患者均已簽署書面知情同意書。患者平均年齡(62±9)歲。

納入標準：(1)診斷為原發性卵巢癌；(2)分期：影像學或腹腔鏡探查FIGO Ⅱb 期及以上；(3)病理學證實為原發性卵巢癌，且影像學或腹腔鏡探查FIGO Ⅱb 期及以上。排除標準：(1)存在其他部位腫瘤；(2)腫瘤轉移至其他部位(非腹部)。

1.2 掃描方法及技術參數

試驗患者在術前接受DW-MRI掃描。使用體外相控陣線圈，結合1.5 T磁共振掃描儀進行掃描(東軟，SPARKLER 1.5 T；產地：中國沈陽。線圈采用的是SIEMENS NOVUS公司生產的體外相控陣線圈，該線圈由10個子線圈單元構成，具有較高的信號采集速度)。

T1和T2成像為軸面成像和冠狀面成像，DWI為軸面成像加行冠狀位重建。擴散加權序列參數包括b值(取0、1000 s/mm2)[14]。患者被要求在掃描前1 h飲用1 L生榨菠蘿汁，這是由于菠蘿汁含錳量較高，可作為管腔內陰性口服對比劑。并且在掃描前患者還需使用一種止痙劑(Boehringer Ingelheim 提供的Buscopan? 20 mg/mL丁溴東莨菪堿)。

1.3 圖像分析和診斷方法

兩名放射學科副主任醫師分別具有10年、15年磁共振擴散加權成像閱片經驗，分別對獲取圖像進行獨立評估，且此過程為雙盲閱片，以讀片器作為輔助工具，兩名副主任醫師均為本研究科研團隊成員。兩位放射學科副主任醫師根據MRI 評估腹膜轉移范圍時，使用經外科手術驗證的評分系統，即Sugarbaker 等[15]報道的腹膜癌指數(磁共振成像腹膜癌指數)。腹膜癌指數將腹部劃分為13 個區域進行評分，其中包括4個小腸評分區。各區域的病灶根據腫瘤大小評為0～3分(0=未見腫瘤；1=腫瘤小于0.5 cm；2=腫瘤為0.5～5 cm；3=腫瘤大于5 cm或分別融合)。

行剖腹探查術或診斷性腹腔鏡檢查時，由系統評估每例患者腹腔，確定病變范圍后由婦科腫瘤學家確定能否執行完全腫瘤細胞減滅術。基于探查結果，上文所述術中腹膜癌指數被確定用作參考標準。最終手術療效已記錄并標記如下：全切(無可見殘留腫瘤)、理想(殘留腫瘤不超過1 cm)、未全切(殘留腫瘤超過1 cm)或不可行(根據診斷性腹腔鏡檢查確定)。

1.4 數據分析

使用R 統計軟件進行統計測試。使用組內相關系數來確定兩名放射學專家之間以及使用MRI 腹膜癌指數和術中腹膜癌指數產生的觀察者一致性。婦科專家評定的腹膜癌指數也通過Bland-Altman分析與兩位放射學專家評定MRI腹膜癌指數進行比較。計算ROC曲線，以比較術中腹膜癌指數和MRI腹膜癌指數的診斷價值，預測能否實現完全腫瘤細胞減滅術。

2 結果

2.1 術中腹膜癌指數與磁共振成像腹膜癌指數

術中平均腹膜癌指數為10.62±7.90。讀片器1和讀片器2的MRI平均腹膜癌指數分別為12.44±10.30和9.76±8.80。讀片器1和讀片器2顯示磁共振成像腹膜癌指數(圖1)與術中腹膜癌指數間平均差異分別為1.88±4.50 和-0.80±4.53。根據磁共振擴散加權成像確定的腹膜癌指數進行分期，讀片器能實現觀察者內一致性，且組內相關系數為0.90(95%置信區間：0.64～0.96)。

2.2 腹膜癌指數和手術療效

圖1 對比讀片器1(圓形和實線)與讀片器2(三角形和虛線)顯示的磁共振成像腹膜癌指數與術中腹膜癌指數Bland Altman 圖。根據每例患者兩次測量值平均值繪制磁共振成像腹膜癌指數與術中腹膜癌指數Bland-Altman差異圖。增加代表平均差(中線)和平均差±1.96倍差異標準差(頂線和底線)參考線，稱為一致性界限

圖2 讀片器1(實線)和讀片器2(短虛線)顯示的磁共振成像腹膜癌指數以及婦科腫瘤專家評定的術中腹膜癌指數(長虛線)對應的用于預測完全腫瘤細胞減滅術是否可行的ROC曲線

圖2顯示ROC曲線，該曲線表明兩臺讀片器性能及術中腹膜癌指數性能，便于選取腫瘤全切術患者。讀片器1 與讀片器2 顯示磁共振成像腹膜癌指數分別為0.96(95%置信區間：0.89～1.00)與0.98(95%置信區間：0.94～1.00)。研究小樣本患者隊列中，理想腹膜癌指數評分截點如下：讀片器1 為20，讀片器2 為15，并且兩臺讀片器的敏感度均為1.00，特異度為0.88。磁共振成像腹膜癌指數與術中腹膜癌指數性能相似，顯示曲線下面積為0.93(0.82～1.00)。

3 討論

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤，腹膜種植轉移是卵巢癌最早期的轉移方式。早期卵巢癌腹膜轉移的正確診治對其預后具有重要意義。卵巢癌腹膜轉移的形態主要是直徑為5～20 mm的不連續的小結節、大量的腹膜內腫塊，或者是沿著腹股溝和韌帶的斑塊。目前，術中腹膜癌指數是可用于評估晚期卵巢癌患者腹膜轉移程度的最準確方法。診斷性腹腔鏡檢查已表明，在考慮行初次CRS 的卵巢癌患者的隨機對照設置中，腹腔鏡手術失敗的次數可以從39%減少到10%[16]。而且經過腹腔鏡檢查患者中，38%的患者由初次腫瘤細胞減滅術治療方案轉變為新輔助化療聯合間隔腫瘤細胞減滅術。然而，診斷性腹腔鏡檢查仍是一項外科手術，存在術中和術后并發癥的風險(6.2%～22%)[17]。

Michielsen 等[18]研究表明，磁共振擴散加權成像能確定某些高風險疾病位置，若卵巢癌患者十二指腸、胃或腹腔動脈發生腹膜疾病及漿膜彌漫性癌病，預測使用間隔腫瘤解滅術患者，準確率達95.7%(而計算機斷層掃描準確率僅為71.3%)。

DWI 技術與傳統的MRI 技術不同，它的成像基礎主要依賴于水分子的自由擴散而非組織的自旋質子密度、T1 值或T2 值。DWI 具有高敏感性、高信噪比和高靈敏度。有研究初步結果顯示，在腹膜轉移中有著明顯降低ADC 值，在DWI 圖像上表現明顯高信號。因此，DWI與MRI聯合有助于克服CT的診斷缺陷，提高小于1 cm的惡性轉移病灶的檢出率。

在本研究中，行完全腫瘤細胞減滅術患者，磁共振成像腹膜癌指數與手術檢查(術中腹膜癌指數)相近。本研究中術中腹膜癌指數(AUC=0.93)在預測行完全腫瘤細胞減滅術方面較之前報道好。在Rosendahl 等[19]的研究中，從98 例FIGOⅢ-Ⅳ期卵巢癌患者的手術報告中回顧性確定了術中腹膜癌指數，獲得的手術檢查分數AUC為0.84，可用于預測完全腫瘤細胞減滅術。類似地，丹麥對507 例卵巢癌患者進行的一項大型回顧性研究(FIGO-Ⅲ-Ⅳ)表明，術中腹膜癌指數可用于預測AUC為0.75～0.79的完全腫瘤細胞減滅術患者[20]。術中腹膜癌指數臨界點可幫助患者選擇。在本研究中，最佳臨界點相差5 個點(15 和20)。使用這些臨界值，讀片器能夠識別出完全腫瘤細胞減滅術患者(無殘留疾病)和分期不足接受最佳切除術的患者(殘留腫瘤在10 mm 以下)。在文獻中，建議分別以16和20的手術檢查分數臨界點來預測完全和最佳(殘留腫瘤在10 mm以下)[21]。

該初步研究中的患者人數較少解釋兩個閱讀器的臨界值之間出現差異的原因。為了最終確定DW-MRI 準確描述疾病分布和程度的能力，將需要更大的研究人群。目前，一項多中心前瞻性研究(NCT03399344)正在隨訪這些結果。在當前的研究中，CT-PCI在分析中被忽略了，因為對于接受新輔助化療的患者，CT 評估是在兩個周期后進行的，而DW-MRI 是在手術前進行的。對于評估手術期間發現的疾病負荷，最后的第3個化療周期可能產生的混淆作用太大。在該本研究中，大多數(17/25)患者接受了新輔助化療。

如果本研究的結果可以在更大的隊列中得到驗證，則DW-MRI 的診斷價值與腹腔鏡診斷相似，因此應將DW-MRI 視為強有力的非侵入性選擇工具，以確定在晚期卵巢癌患者中是否行腫瘤細胞全滅術是可行的。

4 結論

在晚期卵巢癌患者中PCI評分中DW-MRI可視為強有力的非侵入性選擇工具，對于確定是否行腫瘤細胞全滅術有較大意義。但作為少發病，對治療方案的選取提供了一定的借鑒意義。未來團隊會擴大樣本量，為此類患者治療方案的選取提供更有力的臨床證據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。