中性粒細胞/淋巴細胞比值、C-反應蛋白/白蛋白及低鈣在重癥顱腦損傷并早期呼吸機相關性肺炎的價值分析

黃琪惠 張琳

安徽醫科大學第三附屬醫院重癥醫學科（合肥230000）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）是ICU 病房較常見的一種急危重癥，近年來，盡管在醫療和護理方面有廣泛改善，但由于其病情進展兇險，并發癥多，目前仍是全球性死亡的主要病因。肺部感染是sTBI 患者較常見的并發癥，其發生率可高達60.6%［1-2］。早發型呼吸機相關性肺炎（early on ventilator-associated pneumonia，EOVAP）是指患者在插管上機后48 h 內上呼吸道定植菌大量繁殖并進入下呼吸道而引發的感染［3］，它是危重機械通氣患者較常見的醫源性感染。EOVAP 會導致全身炎癥狀態，長期的神經炎癥反應可介導腦神經變性，引起腦組織繼發性損傷，進而加重缺血性腦損傷［4-5］。重癥患者并發EOVAP已經被證明不僅增加機械通氣時間，延長ICU 住院時間，增加氣管切開率，而且與不良預后獨立相關［6］。因而早期預測EOVAP 并及早干預對改善患者預后至關重要，防治EOVAP 的共識預防比治療更重要。目前診斷EOVAP 的方法較多采用臨床標準和病原學檢測。其中臨床標準相對寬松，診斷明確特異性相對較低，病原學檢測雖特異性較高，但需要定量或半定量的細菌培養檢測，延誤了早期診斷時機。而血液檢測指標簡便、易早期獲得，具有一定的價值來輔助臨床醫師早期評估病情。近年來研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR）及C-反應蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein，CRP/albumin ratio，Alb）可作為早期診斷感染或病情加重的相關指標而在sTBI 患者并發EOVAP 專題研究中尚未見報道［7-9］。同時研究發現，鈣離子水平與ICU重癥患者病死率相關［10-11］，低鈣血癥在感染病情診斷和預后中應用甚少，缺乏可靠的參考價值。因此筆者回顧性的分析了血液中NLR，CRP/Alb 及Ca2+水平在sTBI 患者并發EOVAP 的臨床診斷價值及28 d 預后價值分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象此研究選取安徽醫科大學第三附屬醫院自2018年1月至2020年1月入住重癥醫學科（ICU）并符合標準的112 例sTBI 患者進行回顧性分析。EOVAP 臨床診斷標準［12］：入院后5 d 內有創機械通氣48 h 以上的患者，新出現或持續性或進行性胸部X 線浸潤，加上下列3 種臨床癥候中的2 種或以上即可建立臨床診斷：（1）發熱，體溫≥38 ℃或較基礎體溫升高1 ℃；（2）周圍血白細胞＞10 × 109/L 或較原先增加25%或＜4 × 109/L；（3）膿性支氣管分泌物，涂片見白細胞＞25 個/LP，鱗狀上皮＜10 個/LP；（4）培養出潛在的呼吸道病原菌。根據是否并發肺炎分為EOVAP 組（40 例）、非EOVAP 組（72 例）。所有的檢查和治療均經過患者或其家屬的知情同意，同時簽署知情同意書。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）經頭顱CT或MRI 確診有器質性顱腦損傷；（2）全部患者實行機械通氣時間＞2 d；（3）患者入ICU 復蘇后的GCS 評分3 ～8 分；（4）從受傷到入ICU 的間隔時間＜24 h；（5）年齡＞18 歲。 排除標準：（1）缺失的數據或缺失的后續行動導致排除參與者；（2）有過頭部外傷或其他主要疾病如嚴重免疫缺陷疾病、嚴重感染、血液疾病、惡性腫瘤和心臟衰竭病史的患者被排除在外；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）近期接受抗菌治療的患者。兩組間性別、年齡及基礎疾病等基線水平對比無差異，兩組患者臨床資料見表1。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床數據資料收集記錄患者在入院24 h內就診的臨床資料：其中包含患者年齡、性別、生命體征、格拉斯哥評分（GCS），同時進行外周靜脈血檢測，記錄血常規、生化、凝血功能等實驗室指標，并計算NLR、CRP/Alb，同時記錄患者28 d 內的生亡狀態。

1.3.2 統計學方法采用SPSS 24.0 軟件對數據進行統計分析。所有數據均采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態性檢驗，對符合正態分布的定量資料以（）表示，采用t檢驗進行單因素分析。不符合正態分布的定量資料以M（P25，P75）表示，計數資料采用例（%）表示。采用非參數檢驗進行單因素分析。采用logistic 回歸模型，判斷各指標是否為獨立危險因素，P＜0.05 時表示差異有統計學意義。各指標對sTBI 患者合并EOVAP 的診斷價值采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）評估分析。以28 d 患者生存時間為截點，對可能影響患者預后的炎性指標進行單變量和多變量分析，采用Cox 回歸評估各指標對生存預后的影響。

2 結果

2.1 兩組間一般資料的比較共納入符合標準的112 例患者中，男75 例，女37 例。年齡平均（62.74±13.66）歲，GCS評分為3 ～8分，平均（5.51±1.45）分。最常見的致傷原因是機動車碰撞傷（57.1%，64/112）。112例sTBI患者中，有40例（35.7%）診斷為EOVAP。最常見的細菌菌株為金黃色葡萄球菌（22%）、鮑曼不動桿菌（20%）和肺炎克雷伯桿菌（20%）。入院時兩組間性別、年齡、氧飽和度、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（HB）、血肌酐、凝血指標包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體等以及入院時CRP 相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。EOVAP 組白細胞（WBC）、中性粒細胞（N）、NLR 及CRP/Alb 水平高于非EOVAP 組，其中Alb、GCS 評分及Ca2+水平低于非EOVAP 組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

臨床資料性別（男/女，例）年齡（歲）體溫（℃）高血壓［例（%）］腦梗塞［例（%）］顱內動脈瘤［例（%）］冠心病［例（%）］脈率（次/min）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）氧飽和度（%）WBC（×109/L）N（×109/L）L（109/L）PLT（109/L）HB（g/L）Alb（g/L）鈣離子Ca2+（mmol/L）肌酐（μmol/L）CRP（mg/L）PT（s）APTT（s）D-二聚體（μg/mL）纖維蛋白原（g/L）GCS 評分（分）NLR CRP/Alb EOVAP 組27/13 65.25±14.13 36.76±0.59 10（25）8（20）1（2.5）4（10）19.20±4.22 91.65±16.69 148.90±34.67 89.00±22.64 95.52±3.38 16.78±9.37 14.11±8.32 1.31±1.22 190.00±97.05 113.60±31.03 27.44±9.18 1.61±0.47 117.24±111.64 36.34±17.19 12.37±2.74 30.06±4.67 6.63±6.83 2.91±1.26 4.73±1.30 13.11±6.63 1.38±0.56非EOVAP 組48/24 61.35±13.29 36.52±0.78 14（19.4）10（13.9）2（2.7）6（8.3）19.44±3.56 85.81±16.72 159.39±28.98 91.57±16.68 95.60±2.66 13.21±4.57 10.86±3.85 1.64±1.05 177.05±73.28 122.59±24.18 39.21±10.90 2.24±0.37 89.78±91.83 29.57±19.19 12.36±1.81 28.08±5.68 5.44±5.13 2.78±0.80 5.94±1.35 7.81±3.06 0.77±0.46 t/χ2值0.18 1.46 1.69 0.467 0.706 0.008 0.087 1.77 0.33 1.71 0.69 0.15 2.71 2.82 1.49 0.80 1.70 5.78 7.85 1.40 1.85 0.09 1.86 1.04 0.64 4.64 5.79 6.23 P 值0.860 0.148 0.094 0.494 0.401 0.931 0.768 0.745 0.079 0.090 0.494 0.885 0.008 0.006 0.138 0.428 0.092＜0.001＜0.001 0.164 0.067 0.993 0.063 0.299 0.525＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 sTBI 并發EOVAP 的多因素logistic 回歸分析表明入院24 h 內外周血NLR、Alb、CRP/Alb、Ca2+對sTBI 并發EOVAP 感染患者的診斷價值均有統計學意義（P＜0.05）。NLR、CRP/Alb 的顯著升高，Alb 及Ca2+水平不同程度的降低均是sTBI 患者發生EOVAP 的獨立危險因素。且血清NLR 及CRP/Alb的AUC分別為0.814（95%CI：0.73 ～0.895，P＜0.001）和0.798（95%CI：0.716 ～0.879，P＜0.001），明顯優于Alb 和Ca2+AUC 為0.197（95%CI：0.114 ～0.279，P＜0.001）和0.147（95%CI：0.066 ～0.229，P＜0.001）的診斷價值。見表2、圖1。

2.3 單因素分析將可能影響sTBI患者并發EOVAP感染的預后血清學指標進行單因素分析，將差異有統計學意義（P＜0.05）的單因素結果納入COX比例風險模型進行多因素分析，以28 d 為時間截點，結果表明NLR、CRP/Alb 是影響患者28 d 生存率的危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05），EOVAP 組28 d 生存率曲線低于非EOVAP 組。見表3、圖2。

3 討論

由于sTBI 的原發性損傷主要涉及急性物理損傷和壞死性細胞死亡，大都是不可逆性損傷，因而治療方案集中于穩定損傷部位并防止其繼發性損傷。繼發性傷害是由一系列風險因素引起的，并逐步發展，進而可能累及損傷部位以外的神經元和神經膠質細胞的繼發性喪失。持續的炎癥反應是誘發繼發性損傷的重要因素之一［13］。炎癥反應貫穿了神經創傷的發生發展以及并發癥過程，促炎系統和抗炎系統之間的不平衡很大程度上會影響患者的預后［5，14］。在腦損傷早期，原發性腦損傷部位釋放的危險相關分子通過慢性免疫及神經炎癥反應正反饋誘發繼發性的腦損傷，可導致系統性炎癥反應綜合征（SIRS），其特征表現為各免疫因子、炎性細胞的釋放和CRP的升高［15］。在ICU 入院時CRP 濃度與患者器官衰竭和死亡風險的增加密切相關，并且持續性全身性發炎反應是患者院內感染的預測指標［16］。CRP 是基于血清的廣泛炎性反應標志物，CRP 增高表明機體易感染狀態，抵抗力低下，常伴有Alb 的合成減低。持續的全身炎癥反應與低白蛋白血癥相關，營養不良狀況往往對患者感染預后產生負影響。CRP/Alb 被定義為一種新的反應機體平衡狀態的綜合性炎癥預測指標，近期相關研究表明CRP/Alb 在膿毒癥休克嚴重程度中具有良好的預后價值，也是重癥患者及癌癥預后的重要炎性標志物［8，17-18］。NLR 是目前臨床醫師廣泛注重代表炎癥狀態的標志物，不僅是在敗血癥感染中也是在各種感染狀態中均高于傳統的感染指標［19-20］。已被證明NLR 及其峰值的變化是sTBI 患者良好敏感性預后的指標［21-22］。本研究結果顯示EOVAP 組患者入院后24 h 內WBC、N，NLR、CRP/Alb 明顯高于非EOVAP 組，Alb 與血清Ca2+水平均有不同程度降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組間GCS 評分比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），sTBI 患者GCS 評分越低，越易發生EOVAP。研究報道［23］NLR 與預測sTBI 患者預后GCS 評分的性能是相似的，相關分析顯示GCS評分和NLR之間顯著相關。在sTBI 患者并發EOVAP 中，目前還需進一步探討GCS 評分及其界限值的臨床意義。二元logistic 回歸分析顯示NLR、CRP/Alb、Alb 及Ca2+水平均是sTBI 患者并發EOVAP 的獨立危險因素。同時繪制ROC 曲線分析，結果顯示NLR 預測sTBI 患者并發EOVAP 的AUC 為0.814 和0.798，其預測價值高于單獨測定的Alb，其AUC 為0.197。多因素Cox 回歸分析結果顯示NLR 對sTBI 并發EOVAP 患者的預后的HR為1.126（95%CI：1.072 ～1.181，P＜0.001）。CRP/Alb 對sTBI 并發EOVAP 患者的預后的HR為2.652（95%CI：1.203 ～5.846，P= 0.016），而Alb 與Ca2+則無影響，表明在NLR 及CRP/Alb 是sTBI 患者并發EOVAP 較優的預后指標。

表2 各指標logistic 回歸模型分析Tab.2 Logistic Regression model analysis of each indicator

圖1 NLR，CRP/Alb，Alb 及血Ca2+水平預測EOVAP 的ROC曲線分析Fig.1 The ROC curve analysis of NLR，CRP/Alb and serum Ca2+level in diagnosis on the incidence of EOVAP

圖2 兩組間28 d 生存率的比較Fig.2 Comparison of 28-day survival rates between the two groups

表3 sTBI 患者并發EOVAP 預后影響因素的單因素和多因素COX 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate COX regression analysis of prognostic factors of sTBI patients with EOVAP

低鈣血癥在危重癥患者中非常常見，低鈣血癥的定義是指血清Ca2+水平≤2.2 mmol/L。我們的研究發現EOVAP 組患者入院后24 h 內Ca2+明顯低于非EOVAP 組，多因素logistic 回歸分析Ca2+是影響sTBI 患者并發EOVAP 的危險因素。在重癥感染時，大量炎性細胞因子的釋放可導致鈣轉運蛋白的異常、鈣泵及細胞膜通透性的改變，導致機體內環境、電解質紊亂及神經-內分泌系統功能障礙，Ca2+水平異常可引起機體神經傳導、激素分泌、肌肉收縮等多種細胞內生理功能問題［24-25］。sTBI患者繼發肺炎可大量丟失血漿蛋白（尤其是白蛋白），加上患者攝取、合成均減少，血清白蛋白濃度與Ca2+濃度有高度正相關性，使得患者蛋白結合鈣與離子鈣均降低。同時低鈣血癥能促進細菌生長，加重呼吸道感染率［26-27］。先前研究發現危重癥患者的Ca2+水平低于2.0 mmol/L 預示有較差的臨床結局［11，28］。在預后分析中，多因素Cox 回歸顯示兩組間Ca2+比較差異無統計學意義（P＞0.05）。考慮在治療過程中低鈣血癥的影響因素較少，較肺部感染更易糾正，因而對預后影響不大。因而在病程早期嚴密監測并及早糾正低鈣血癥，可避免誘發感染的發生。

綜上所述，NLR、CRP/Alb 以及低鈣血癥在sTBI 患者早期預測EOVAP 的發生有較高的臨床診斷價值，同時NLR 與CRP/Alb 與短期病情預后密切相關。此炎性指標檢測方便，值得臨床廣泛應用，為臨床醫師更及時避免感染發生提供依據。而此項研究樣本量相對偏小，對患者長期預后尚未評估，仍需要多樣本前瞻性進一步驗證。