穩(wěn)定型冠心病合并肥胖患者血清Ghrelin nesfatin-1 Obestatin的臨床意義 *

盧青虎， 劉世剛， 張紅巖

(1.北京市朝陽急診搶救中心， 北京 朝陽 100021 2.河北省唐山市工人醫(yī)院檢驗科， 河北 唐山 063000)

冠心病包括急性冠脈綜合征、穩(wěn)定型冠心病兩種臨床類型，急性冠脈綜合征是冠心病中的危重癥，死亡率較高，炎癥反應(yīng)加劇、斑塊破裂、急性血栓形成會導(dǎo)致穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生急性冠脈綜合征、卒中等，對患者健康及生命安全造成嚴重威脅[1]。隨著人們膳食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，肥胖發(fā)病率呈逐年升高趨勢，肥胖是多種慢性疾病的危險因素，對人類健康造成嚴重威脅[2]。胃饑餓素(Ghrelin)、人新飽食分子蛋白1(nesfatin-1)、肥胖抑制素(Obestatin)三種脂肪因子是臨床研究熱點，Ghrelin是一種肽類激素，與飲食、血脂代謝、胰島素抵抗等均有關(guān)，Ghrelin可通過改善內(nèi)皮功能、擴張血管等發(fā)揮保護血管的作用，是心血管的重要保護因子[3]。Obestatin與Ghrelin是同一基因的相關(guān)肽，Obestatin可促進脂肪細胞分化，在食欲、體重調(diào)控上功能與Ghrelin相反，兩者具拮抗作用[4]。nesfatin-1在2006年被首次發(fā)現(xiàn)，是一種新型神經(jīng)肽，由核連蛋白2剪切產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、心血管疾病等中發(fā)揮重要作用[5]。Ghrelin、nesfatin-1、Obestatin已被證明與心血管疾病密切相關(guān)[4～6]，但三者與穩(wěn)定型冠心病合并肥胖的關(guān)系報道較少，因此，本研究通過檢測三者在穩(wěn)定型冠心病合并肥胖患者血清中的表達，探究三者在疾病中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年9月至2020年8月北京朝陽急診搶救中心收治的206例穩(wěn)定型冠心病患者為研究對象，其中輕度病變31例、中度病變135例、重度病變40例，依據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[7]將研究對象分為三組，18.5kg/m2≤體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<24.0kg/m2者列為正常組(87例)，24.0kg/m2≤BMI<28.0kg/m2者列為超重組(72例)，BMI≥28.0kg/m2者列為肥胖組(47例)。納入標準：①確診為穩(wěn)定型冠心病[8]；②臨床資料完整。排除標準：①合并先天性心臟病、心臟瓣膜病等其他類型心臟病患者；②合并心、肝、腎等臟器嚴重損傷者；③有介入治療史者；④3個月內(nèi)有降脂藥、激素類藥物服用史者；⑤合并自身免疫性疾病者；⑥合并感染性疾病者；⑦合并惡性腫瘤者。本研究通過北京朝陽急診搶救中心倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2方 法

1.2.1血清學(xué)指標檢測:采集5mL空腹靜脈血，室溫靜置30min，3000r/min離心10min，血清保存于-80℃冰箱中。采用日立LABOSPE CT008AS型全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清Ghrelin、nesfatin-1、Obestatin水平，試劑盒均購于美國R&D公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行，檢測450nm處吸光值，繪出標準曲線，計算血清標本中Ghrelin、nesfatin-1、Obestatin水平。

1.2.2基本資料收集:空腹狀態(tài)下，測量受試者身高、體重，根據(jù)公式計算BMI，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。另外收集研究對象性別、年齡、病史等資料。

1.2.3冠狀動脈造影檢查及病變情況評估:采用經(jīng)典Judkins法對研究對象進行冠狀動脈造影檢查，兩位心內(nèi)科專科醫(yī)師運用網(wǎng)站(www.syntaxscore.com)在線計算SYNTAX積分，取平均值作為最終SYNTAX積分。SYNTAX積分越高，提示冠狀動脈病變越嚴重，SYNTAX積分為0～22分為輕度病變，SYNTAX積分為23～32分為中度病變，SYNTAX積分≥33分為重度病變[9]。

2 結(jié) 果

2.1正常組、超重組、肥胖組一般資料比較:正常組、超重組、肥胖組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、TG、FBG比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，BMI、LDL-C、TC呈升高趨勢(P<0.05)，HDL-C呈降低趨勢(P<0.05)。見表1。

表1 正常組超重組肥胖組一般資料比較

續(xù)表1

2.2正常組、超重組、肥胖組血清Ghrelin、nesfatin-1、Obestatin水平比較:正常組、超重組、肥胖組相比，血清Obestatin水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血清Ghrelin、nesfatin-1水平均呈下降趨勢(P<0.05)。見表2。

表2 正常組超重組肥胖組血清Ghrelin nesfatin-1 Obestatin水平比較

2.3正常組、超重組、肥胖組冠狀動脈病變情況比較:正常組、超重組、肥胖組相比，SYNTAX積分呈升高趨勢(P<0.05)，三組病變支數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 正常組超重組肥胖組冠狀動脈病變情況比較

2.4血清Ghrelin、nesfatin-1水平與SYNTAX積分相關(guān)性分析:Spearman分析結(jié)果顯示，血清Ghrelin、nesfatin-1水平與SYNTAX積分均呈負相關(guān)(r=-0.532，P=0.000；r=-0.630，P=0.000)。見圖1、圖2。

2.5影響穩(wěn)定型冠心病患者病情嚴重程度的因素分析:以穩(wěn)定型冠心病患者是否發(fā)生重度病變?yōu)橐蜃兞浚訠MI、HDL-C、LDL-C、TC、Ghrelin、nesfatin-1為自變量進行影響因素分析。將BMI<28.0kg/m2、低水平HDL-C、低水平LDL-C、低水平TC、低水平Ghrelin、低水平nesfatin-1均賦值為0，相應(yīng)的將BMI≥28.0kg/m2、高水平HDL-C、高水平LDL-C、高水平TC、高水平Ghrelin、高水平nesfatin-1均賦值為1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，BMI、LDL-C、TC均是影響穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生重度病變的獨立危險因素(P<0.05)，Ghrelin、nesfatin-1是影響穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生重度病變的保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生重度病變的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 血清Ghrelin(ng/mL)、SYNTAX積分(分)相關(guān)性分析的散點圖

圖2 血清nesfatin-1(ng/mL)、SYNTAX積分(分)相關(guān)性分析的散點圖

3 討 論

冠心病是臨床常見心血管系統(tǒng)疾病，發(fā)病率呈逐年增加趨勢。SYNTAX積分系統(tǒng)是基于冠狀動脈造影結(jié)果的半定量評估系統(tǒng)，可從整體反映冠狀動脈病變嚴重及復(fù)雜程度[9]。肥胖已成為全球性健康問題，其可誘使機體發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，隨著脂肪細胞因子水平增高，促炎因子增多，逐漸演變?yōu)槿硌装Y反應(yīng)，其中Ghrelin、nesfatin-1、Obestatin三種脂肪因子臨床研究廣泛[10]。

Ghrelin含28個氨基酸，基因定位于3p25-26，在胃底、主動脈弓、左心室等處均有分泌，是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)及能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要因子，可調(diào)控食欲、攝食行為及糖脂代謝，是肥胖的潛在治療靶點，與糖脂代謝、心血管疾病關(guān)系密切[11]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠Ghrelin水平較低，低水平的Ghrelin除了可能降低肥胖小鼠饑餓感，減少攝食量，發(fā)揮補償適應(yīng)調(diào)節(jié)作用外，還可能造成糖脂代謝紊亂，致使肥胖小鼠糖脂水平上調(diào)[12]。Ghrelin及其受體廣泛分布于心血管系統(tǒng)，冠心病患者血漿中Ghrelin水平隨病情加重而降低，其可能通過Ghrelin-GHSR通路抑制腫瘤壞死因子-α的表達，從而具有抗炎功能[12]。Ghrelin、Obestatin由共同前體產(chǎn)生，兩者發(fā)揮相反作用。Obestatin在2005年從大鼠胃組織中被首次分離出來，含23個氨基酸，遺傳上具高度保守性，在胃、腎臟、胰腺、脾臟等中均有分布，尤其以胃中含量最為豐富，可對食物攝入及胃排空發(fā)揮抑制作用，還可促進胰島β細胞功能，與肥胖、高血壓、冠心病等均相關(guān)[13]。Obestatin可促進炎癥因子分泌，進而誘使內(nèi)皮血管損傷，從而參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展[4]。nesfatin-1可在下丘腦、腦干中發(fā)揮攝食調(diào)節(jié)作用，在脂肪、腸胃道、胰腺中也廣泛分布，在脊椎動物中具高度同源性，上調(diào)nesfatin-1水平，可抑制攝食行為，作用效果具劑量、時間依賴性，機制可能與ARC-PVN-LPBN神經(jīng)環(huán)路有關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，合并大血管病變的2型糖尿病患者較單純2型糖尿病患者血清nesfatin-1水平低，表明nesfatin-1參與大血管病變的發(fā)生[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，正常組、超重組、肥胖組血清Obestatin水平無明顯差異，血清Ghrelin、nesfatin-1水平均呈下降趨勢，SYNTAX積分呈升高趨勢；血清Ghrelin、nesfatin-1水平與SYNTAX積分均呈負相關(guān)，提示Ghrelin、nesfatin-1可能參與穩(wěn)定型冠心病的病情演變，或可用于臨床病情評估，其原因可能是低水平的Ghrelin對交感神經(jīng)活動及炎癥反應(yīng)的抑制作用減弱，進而導(dǎo)致病情惡化，nesfatin-1水平降低可能通過促進患者攝食，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。BMI、LDL-C、TC均是影響穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生重度病變的獨立危險因素，Ghrelin、nesfatin-1是影響穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生重度病變的保護因素，該結(jié)果表明Ghrelin、nesfatin-1參與穩(wěn)定型冠心病的發(fā)生發(fā)展，可從危險因素角度出發(fā)，對高危穩(wěn)定型冠心病患者進行重點臨床監(jiān)護，延緩病情發(fā)展。

綜上所述，穩(wěn)定型冠心病合并肥胖患者血清Ghrelin、nesfatin-1呈低水平，且與穩(wěn)定型冠心病患者病情嚴重程度密切相關(guān)，可能成為評估病情的生物學(xué)輔助指標。本研究樣本量少且為單中心研究，樣本選擇存在一定偏倚，可能制約結(jié)果準確性，且Ghrelin、nesfatin-1具體作用機制尚不明確，尚需進一步研究。