基于Apriori關聯規則探討心腎綜合征中藥復方組方規律

聶慧芳　鐘達源　徐文峰　葛金文

〔摘要〕 目的 基于Apriori關聯規則探討治療心腎綜合征（cardiorenal syndrome， CRS）中藥復方的組方用藥規律。方法 通過檢索中國生物醫學文獻服務系統中國知網、萬方數據庫和維普數據庫，收集治療CRS的中藥復方，采用Apriori關聯規則算法進行數據挖掘，分析其中的高頻次中藥、藥物配伍及歸經規律。結果 檢索文獻數據資源共篩選出24個中藥復方，涉及84味中藥，藥物總詞頻271次，關聯結果顯示：治療CRS運用最多的藥物是補虛藥、活血化瘀藥及利水滲濕藥;詞頻最高的藥物是茯苓和白術，二階關聯支持度最高的是白術和茯苓配伍，三階關聯支持度最高的是白術和“附子+茯苓”配伍，四階關聯支持度最高的是白術和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術”兩組配伍。歸經頻次顯示，中藥主要歸脾、肺、心、腎經;藥物歸經二階關聯規則分析支持度最高的是肺脾和胃脾。結論 治療CRS的中藥復方中茯苓、黃芪、桂枝、白術配伍支持度最高，臨床當結合辨證，以此配伍為基礎進行組方遣藥。

〔關鍵詞〕 心腎綜合征;中藥復方;組方規律;Apriori關聯規則

〔中圖分類號〕R256.5? ? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.01.024

〔Abstract〕 Objective To study the rules of compound prescription of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of cardiorenal syndrome （CRS） based on Apriori association rules. Methods Through searching CNKI， Wanfang database and VIP database of China biomedical literature service system， the Chinese herbal compound prescriptions for CRS were collected. Apriori association rules algorithm was used for data mining， and the high frequency of TCM， drug compatibility and the regularity of meridian tropism were analyzed. Results A total of 24 compound prescriptions of TCM were selected through literature and data resources， 84 kinds of TCM were involved， and the total word frequency of drugs was 271. The association results showed that the drugs most commonly used in the treatment of CRS were drugs for tonifying deficiency， promoting blood circulation and removing blood stasis， and diuresis and dampness. The drugs with the highest word frequency were Fuling （Poria） and Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and Fuling （Poria） was the highest in the second-order correlation， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Fuzi （Aconiti Lateralis Radix Praeparaia） + Fuling （Poria）" was the highest in the third-order correlation， and the compatibility of the two groups of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Fuling （Poria）"， Fuling （Poria） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）" were the highest in the fourth-order correlation. According to the frequency of meridian tropism， traditional Chinese medicine mainly belonged to spleen， lung， heart and kidney meridians; the highest second-order correlation reliability of drug meridian tropism was the lung and spleen， and the stomach and spleen. Conclusion The association analysis of the CRS prescriptions found that the compatibility of Fuling （Poria）， Huangqi （Astragali Radix）， Guizhi （Cinnamomi Ramulus）， Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） had the highest degree of support. Clinically， it should be combined with syndrome differentiation and based on compatibility to make prescription and dispatch drugs.

〔Keywords〕 cardiorenal syndrome; compound prescription of traditional Chinese medicine; rules of compound prescription; Apriori association rules

心腎綜合征（cardiorenal syndrome， CRS）是心臟或腎臟由于急性或慢性功能障礙而導致另一器官急性或慢性功能損傷的臨床綜合征[1-2]，病因病機復雜，臨床上多以難糾正的心力衰竭或腎衰竭為特點，以尿量顯著減少、頑固性水腫、喘促不能平臥等為主要臨床表現。近年來，CRS的發病率逐年上升，致死率較高，嚴重危害患者的生命健康[3]。西醫常規治療藥物包括血管活性藥物、神經激素拮抗劑和利尿劑，但治療效果并不理想[4-6]。有研究表明，中藥復方能顯著提高CRS的臨床有效率，改善CRS患者的心腎功能[7-8];中藥、西藥聯合治療CRS能夠降低西藥不良反應及提高臨床療效[9-11]。這肯定了中藥復方的療效，也表明中藥復方治療CRS具有遠大前景。中藥復方中含有大量的化學成分，可以多靶點、多途徑作用于CRS，但是由于CRS病因病機及臨床表現復雜，臨床組方遣藥時不能很好把握中藥間的配伍關系。本研究基于文獻研究，以Apriori算法對治療CRS的中藥復方進行數據關聯分析，挖掘藥物間的配伍規律，為臨床上對CRS進行辨證組方遣藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1? 納入標準

治療CRS的所有隨機對照試驗;治療組包含中藥復方，且復方治療給藥方法為內服;對照組未使用中藥復方;組成相同者只錄入1次復方。

1.2? 排除標準

與CRS無關的文獻;合并腫瘤、白血病等重大疾病的文獻;綜述文獻;病例個案;治療措施不涉及中藥復方或治療措施為針劑、丸散等非復方湯劑的文獻。

1.3? 檢索策略

（1）數據庫：中國知網、維普數據庫、萬方數據庫;（2）檢索時間：自建庫起至2019年9月1日;（3）檢索詞：心腎綜合征;（4）檢索策略：以主題詞檢索的途徑進行。

1.4? 中藥名稱規范

參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》[12]規范統一中藥名稱，如炙甘草統稱為甘草。

1.5? 數據處理及分析

Apriori算法是應用非常廣泛的一種關聯規則挖掘方法[13]。該算法可對事務性數據庫進行挖掘，得到相互關聯的屬性，并可計算支持度和置信度，以得到較為可靠的結果。將文獻數據整理完之后，統計各個中藥的詞頻，并將詞頻從高到低進行排序。然后通過SPSS clementine 12.0軟件進行Apriori數據挖掘，分析各中藥之間的配伍關系，對中藥配伍進行二階、三階、四階濾分析，對中藥歸經進行頻次及二階關聯分析，探索其內在處方用藥規律。

2 結果

2.1? 藥物頻次分析

經過文獻檢索及篩選，最終納入文獻24篇，涉及24種中藥復方、84味中藥，總計藥物頻次271次，其中頻次為1～3次的中藥有62味，頻次大于4次的中藥有22味。詳見表1。

2.2? 藥物功效頻次分析

84味中藥參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》可分為16類，出現頻次最高的是補虛藥，再往后分別是活血化瘀藥、利水滲濕藥、溫里藥等等。詳見表2。

2.3? 中藥配伍關聯規則分析

設置最大后項為3、支持度≥25%、置信度≥80%，對中藥配伍進行二階、三階、四階過濾分析。

2.3.1? 二階關聯規則分析? 二階關聯規則涉及16條關系，其中，支持度最高的是白術和茯苓配伍，其支持度和置信度分別為79.1%、84.2%。詳見表3。

2.3.2? 三階關聯規則分析? 三階關聯規則涉及17條關系，其中支持度最高的是白術和“附子+茯苓”配伍，其支持度和置信度分別為45.8%、81.8%。見表4。

2.3.3? 四階關聯規則分析? 四階關聯規則涉及6條關系，其中白術和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術”兩組配伍的支持度和置信度最高，分別為25.0%、100%。見表5。

2.4? 中藥配伍網絡關系分析

Apriori網絡關系分析結果顯示，白術、茯苓、桂枝、黃芪、附子關系最為緊密。詳見圖1。

2.5? 藥物歸經頻次分析

將84味中藥參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》的歸經進行分類，1味中藥可以歸于幾條不同的經，將歸經數據進行頻次分析，結果顯示歸脾、肺、心、腎經的藥物最多，頻次分別為161、124、121、101次。見表6。

2.6? 藥物歸經關聯分析

根據84味中藥的歸經頻次，設置最大后項為1、支持度>30%、置信度>40%對中藥歸經進行二階過濾分析，結果顯示支持度最高的歸經聯系是“肺脾”“胃脾”，其支持度和置信度分別為44.0%、40.5%。見表7。

3 討論

3.1? 用藥規律

本研究納入文獻24篇，涉及24種中藥復方、84味中藥，總計藥物頻次271次。經分析，中藥頻次最高的是茯苓，藥物功效頻次最高的是補虛藥，然后是活血化瘀藥、利水滲濕藥;中藥配伍二階關聯規則分析支持度最高的是白術和茯苓配伍，三階關聯規則分析支持度最高的是白術和“附子、茯苓”配伍，四階關聯規則分析支持度最高的是白術和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術”兩組配伍;中藥配伍網絡分析圖顯示白術、茯苓、黃芪、桂枝關系緊密。其中，茯苓性味平甘，入心、肺、脾經，具有滲濕利水、健脾和胃、寧心安神的功效，可以用于治療心悸、怔忡、小便不利、水腫等;白術味苦、甘，性溫，歸脾、胃經，具有健脾益氣、燥濕利水的功效;桂枝味辛、甘，性溫，入肺、心、膀胱經，甘溫而能運脾化濕，又入膀胱經而能溫陽化氣，以行水濕痰飲之邪，用于痰飲、蓄水證;黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾、肝、腎經，具有益氣固表、斂汗固脫、托瘡生肌、利水消腫之功效。藥物歸經頻次顯示，治療CRS的中藥主要歸脾、肺、心、腎經;藥物歸經二階關聯規則分析支持度最高的是肺脾和胃脾。

3.2? 病因病機

現代醫學研究認為CRS患者心臟和腎臟的損傷互為因果，形成惡性循環，最終導致心臟和腎臟功能的共同損害，其病因病機較為復雜，主要發病機制包括器官灌注不足、神經體液因子激活、循環負荷增加和一氧化氮（NO）/氧自由基（ROS）失衡等[14]。

中醫學根據CRS的病程發展，將其歸屬為“心悸”“喘促”“水氣病”等范疇，用“心腎相交”理論來闡釋心腎兩臟生理上的聯系。《內經》中指出“君火以明，相火以位”，心為君火，主血脈，腎為相火，主水，上以御下，下以輔上。心腎二者相交則神充精滿，二者不交則神去精卻，故心腎不交為CRS中醫病機所在[15]。CRS是心腎不交的典型代表[16]，其病位在心、腎，累及脾、肺。周育平等[17]提出，心腎不交是CRS的核心，其主要病理產物是水飲。楊曉媛等[18]認為，心腎虧虛是CRS的發病機制，陽虛水泛，水氣凌心，水寒射肺，泛溢肌膚。陽秋芳等[19]亦提出，CRS主要病機是心腎陽虛。邢海濤等[20]從“血不利則為水”探析CRS的發病機制。在CRS西醫復雜的發病機制尚未明確的前提下，運用中醫“心腎相關”理論來調節陰陽、水火，交通心腎可以達到某種程度上的治療作用，并且在疾病的防治傳變中更具有理論優勢。

本文基于Apriori算法，分析治療CRS中藥復方中各種藥物的頻次及關聯規則，進一步證實了該病病機核心為心腎不交，多屬心腎虧虛，瘀血、水飲蓄積之虛實夾雜證[21]。正是由于本病核心病機為心腎不交，本虛標實，故本研究結果中補虛藥的頻次最高，其中茯苓能夠健脾寧心，白術能夠健脾益氣，黃芪能夠補肺健脾。脾主運化，為后天之本、氣血生化之源，健脾能益腎，健脾亦能補心，故健脾藥頻次最高。然而本病又以瘀血阻絡、水飲停聚為標，故臨床上活血化瘀藥、利水滲濕藥頻次僅次于補虛藥。其中茯苓、白術、黃芪補脾肺之氣，氣旺則血行，氣行則水行;桂枝、葶藶子能夠溫陽、利水。故本研究結果發現治療CRS的中藥復方中白術、黃芪、桂枝、茯苓配伍最常用，臨床當結合辨證，以此配伍為基礎對CRS進行組方遣藥。

參考文獻

[1] BAGSHAW S M， CRUZ D N. Epidemiology of cardiorenal syndromes[M]//Contributions to Nephrology. Basel： KARGER， 2010： 68-82.

[2] 李? 彥，周勝元，李晴晴，等.從中西醫結合角度探討心腎綜合征的發病機制[J].云南中醫中藥雜志，2019，40（8）：80-83.

[3] 張鵬鵬，楊? 平，杜柏華，等.連續性靜脈-靜脈血液濾過透析和連續靜脈-靜脈血液濾過對危重心腎綜合征患者的臨床療效比較[J]. 臨床內科雜志，2012，29（8）：538-539.

[4] 于? 江，劉? 宇.加味真武湯聯合連續性血液凈化治療心腎綜合征的臨床研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2013，19（9）：800-801.

[5] 陳? 宇，陳? 波.連續性超濾聯合血液透析治療心腎綜合征112例臨床分析[J].中國當代醫藥，2012，19（20）：239，241.

[6] 劉? 茜，周? 華.心腎綜合征的發病機制和治療的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2018，26（2）：1-5.

[7] 鄭啟艷，孫魯英，張笑笑，等.溫陽利水益氣活血法輔助治療心腎綜合征的系統評價和Meta分析[J].世界中西醫結合雜志，2019，14（9）：1209-1215.

[8] 張? 艷，楊? 繼，馮? 偉，等.益氣調心湯治療心腎綜合征患者療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（35）：3895-3897，3902.

[9] 韓宇博，田? 苗，賈曉聰，等.中醫藥治療CRS的研究進展[J].中國臨床保健雜志，2016，19（6）：667-669.

[10] 王宏安，張守琳.心腎綜合征中醫藥治療[J].長春中醫藥大學學報，2013，29（6）：1014-1015.

[11] 馮? 君，王偉松，曾凡玉，等.溫陽利水法聯合西藥治療心腎綜合征臨床療效及對炎癥因子影響的Meta分析[J].湖南中醫藥大學學報，2020，40（2）：180-187.

[12] 鐘贛生.中藥學[M].3版.北京：中國中醫藥出版社，2012：2-10.

[13] 胡吉明，鮮學豐.挖掘關聯規則中Apriori算法的研究與改進[J].計算機技術與發展，2006（04）：99-101，104.

[14] 姜晨煜，何? 也，傅強.心腎綜合征的治療現狀及展望[J].廣東醫學，2018，39（10）：1578-1582.

[15] 王? 峰，劉國偉，張曉琳.心腎相交與心腎不交探析[J].中國民族民間醫藥雜志，2016，25（4）：71-72.

[16] 楊? 正，于文明.淺談心腎綜合征的中醫認識與治療[J].中國中醫急癥，2016，25（1）：92-93，113.

[17] 周育平，胡元會，張振鵬，等.運用交通心腎理論治療心腎綜合征淺析[J].中國中醫藥信息雜志，2010，17（6）：89-90.

[18] 楊曉媛，曲? 黎，曹廣順.溫陽化飲通絡法治療心腎綜合征31例[J]. 陜西中醫，2007，28（6）：659-660.

[19] 歐陽秋芳，趙紅佳，郭鵲暉.交泰丸對慢性心腎綜合征患者腎功能及糖基化終末產物影響的觀察[J].福建醫藥雜志，2011，33（1） ： 122-124.

[20] 邢海濤，楊? 波，曹式麗.從“血不利則為水”探析心腎綜合征的發病機制[J].江蘇中醫藥，2013，45（3）：4-6.

[21] 聶慧芳，徐文峰，葛金文.基于中醫多維辨證探討慢性心腎綜合征機制[J].湖南中醫藥大學學報，2020，40（11）：1335-1337.