左西孟旦和多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克療效與安全性的系統評價

郭清清，林建東，文劍波，林 浩

膿毒癥和膿毒性休克是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者死亡的重要原因之一[1]。膿毒性休克合并急性器官功能衰竭，特別是合并急性心力衰竭者，病死率一直居高不下[2]。2012年拯救膿毒癥運動指南建議對此類患者進行早期目標導向治療，并建議對左心室功能不全和灌注不良的患者使用多巴酚丁胺(dobutamine)[3]。左西孟旦(levosimendan)是一種細胞內鈣離子增敏劑，作為一種新型正性肌力藥，可以提高肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性，但不增加心肌細胞內Ca2+濃度[4]，具有不影響心臟舒張功能、不增加心肌耗氧量等優點[5]。但與多巴酚丁胺比較，左西孟旦能否改善膿毒癥/膿毒性休克患者的臨床預后，目前仍有爭議。以往研究表明，左西孟旦可以明顯降低膿毒性休克患者的病死率[6-7]，且與其他血管活性藥物比較，左西孟旦可能是最佳的正性肌力藥[8]。但也有臨床研究發現，左西孟旦無益于改善膿毒性休克患者的臨床預后[9]。筆者收集目前已公開發表的相關文獻，將多巴酚丁胺作為對照組，系統評價左西孟旦對膿毒癥/膿毒性休克患者的臨床療效與安全性，為臨床實踐提供依據。

1 材料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2研究對象 (1)符合膿毒癥或膿毒性休克的診斷標準；(2)年齡>18歲，性別、國籍、種族、感染源、致病菌及病程不限。膿毒癥/膿毒性休克的診斷參照《2012年拯救膿毒癥運動》制定的診斷標準[3]。

1.1.3干預措施 觀察組和對照組分別采用左西孟旦及多巴酚丁胺靜脈推注，其他常規治療措施一致。

1.1.4結局指標 主要結局指標：最長隨訪期死亡率。次要結局指標：(1)心臟指數；(2)左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；(3)血乳酸水平(blood lactate level，Lac)；(4)ICU住院時間。

1.1.5排除標準 (1)重復發表的文獻；(2)無結局指標數據的研究；(3)數據不全或無法獲取數據，且聯系作者無回應的研究。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Clinical Trials，CNKI，WanFang Data，CBM及VIP數據庫，搜集關于左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克的RCT，檢索時限均從建庫至2020年2月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，補充獲取相關文獻。檢索方式采取主題詞和自由詞相結合的方式，并限制研究類型為RCT。英文檢索詞包括：sepsis，septic shock，levosimendan，randomized controlled trial。中文檢索詞包括：膿毒癥，膿毒性休克，左西孟旦，RCT。

1.3文獻篩選與資料提取 由2位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如有分歧，請相關專家討論評價是否納入。明確記錄文獻排除的原因，并創建排除原因列表。缺乏的數據資料盡量通過郵件或電話聯系原始作者予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻；后進一步閱讀全文以確定最終是否納入。資料提取包括：(1)納入研究的基本資料，如第一作者及發表年限；(2)納入研究的基線特征和干預措施，包括樣本量、平均年齡、性別、急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ)、藥物的劑量及持續時間；(3)偏倚風險評價的關鍵要素；(4)結局指標和結果測量數據。

1.4納入研究的偏倚風險評價 偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0所推薦的RCT偏倚風險評估工具。由2位研究者獨立對納入研究的偏倚風險進行評價，并交叉核對評價結果，如遇到分歧則討論解決或由相關專家進行裁定。評價內容包括：(1)隨機分配方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)分配方案是否隱藏；(4)結局數據是否完整；(5)是否存在選擇性報告研究結果；(6)其他偏倚來源。對每項評價內容均采用“高度偏倚風險”“偏倚風險不確定”“低度偏倚風險”進行判定。

1.5統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差(mean difference，MD)為效應分析統計量，二分類變量采用風險比(risk ratio，RR)為效應分析統計量，各效應量均提供其95% CI。對于連續性變量以中位數報道的文獻，對均數的估算采用Hozo等的方法[10]，對標準差的估算則采用Cochrane手冊提出的公式：標準差=中位數/1.35[11]。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.05)進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源。在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對結局指標使用GRADE(https://gdt.gradepro.org)進行證據質量等級評估。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 共檢出447篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入6篇RCT[12-17]，其中外文文獻5篇，中文文獻1篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 納入的6項研究中，共有患者231例，其中左西孟旦組94例，多巴酚丁胺組92例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評價結果 文獻偏倚風險評估圖見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.4Meta分析結果

2.4.1最長隨訪期死亡率 共有6項研究報道了死亡率[12-17]。各研究間無統計學異質性(I2=0%)。左西孟旦組的死亡率為40.43%，多巴酚丁胺組的死亡率為39.13%，兩組患者的最長隨訪期死亡率無明顯差別[RR=1.03，95% CI(0.74～1.43)，P=0.87，圖3]。以RR為橫坐標、SE(ln RR)為縱坐標繪制散點圖，通過定性觀察，見圖形基本成倒置的漏斗狀(圖4)，說明存在發表偏倚的可能性小。敏感性分析采用逐篇剔除法和改變效應模型，結果顯示合并效應量結果較穩定。

圖3 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克死亡率比較的Meta分析

圖4 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克死亡率的漏斗圖

2.4.2心臟指數 共納入5個研究[12,13-14,16-17]，包括156例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：左西孟旦組患者用藥后24 h的心臟指數高于多巴酚丁胺組[MD=0.32，95% CI(0.20～0.45)，P<0.000 01，圖5]。

圖5 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克心臟指數比較的Meta分析

2.4.3LVEF 共納入3個RCT[12,14,17]，包括96例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與多巴酚丁胺組比較，左西孟旦組患者治療后24 h的LVEF更高[MD=3.90，95% CI(1.09～6.71)，P=0.006，圖6]，差別有統計學意義。

圖6 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克左心室射血分數比較的Meta分析

2.4.4ICU住院時間 共有4篇文獻報道了ICU住院時間[12,14-16]，由于組間異質性較大(I2=52%)，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者的ICU住院時間相似[MD=-2.44，95% CI(-7.53～2.47)，P=0.33，圖7]，差別無統計學意義。

圖7 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克ICU住院時間比較的Meta分析

2.4.5Lac 共有5篇文獻報道了Lac的結果[12-14,16-17]。由于組間異質性較大(I2=67%)，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，兩組間用藥后24 h的Lac差別無統計學意義[MD=-0.54，95% CI(-1.25～0.03)，P=0.07，圖8]。

圖8 左西孟旦與多巴酚丁胺治療膿毒癥/膿毒性休克血乳酸比較的Meta分析

2.5GRADE證據等級 結局指標的GRADE證據質量分級見表2。

表2 左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒癥/膿毒性休克患者影響的GRADE證據分級

3 討 論

本研究以多巴酚丁胺作為對照組，分別對左西孟旦治療膿毒癥/膿毒性休克患者的最長隨訪期死亡率、LVEF、心臟指數、ICU住院時間、Lac進行評價，并對每一個結局指標進行GRADE證據等級評定。

有研究發現，近1/3的膿毒性休克患者伴有左心室收縮功能障礙[18]，這可能是此類患者預后不良的原因[19]。中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)推薦，治療膿毒癥休克過程中，如果患者已取得充足的血容量和足夠的平均動脈壓，但仍存在灌注不足的征象時，可使用正性肌力藥物多巴酚丁胺[20]。作為一種傳統的正性肌力藥物，多巴酚丁胺通過提高心肌細胞內鈣離子的濃度，使鈣離子和肌鈣蛋白的結合數量增加，從而使心肌收縮力增強。其局限性為可導致心肌耗氧量增加及惡性心律失常事件的發生，應用于血流動力學不穩定的患者時存在風險。

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，使心肌細胞對細胞內鈣敏感，能在不影響心臟舒張功能的情況下增加心肌收縮力[4,21]，同時具備不增加鈣超載、不加劇心肌耗氧量、不誘導心律失常等優點[22]，能改善膿毒癥/膿毒性休克患者的臨床結局。因此，本研究將多巴酚丁胺作為對照組，旨在通過Meta分析對左西孟旦治療膿毒癥/膿毒性休克的療效與安全性進行系統評價。

本研究發現，與多巴酚丁胺組比較，左西孟旦組的死亡率(GRADE證據分級：低)和ICU住院時間(GRADE證據分級：極低)差別無統計學意義。2015年，Zangrillo等[7]發表的Meta分析發現，與傳統的正性肌力藥物比較，左西孟旦可降低感染性休克患者的死亡率(RR=0.79)。但近期更多的RCT研究和Meta分析發現，左西孟旦并不能降低膿毒性休克患者的死亡率和ICU住院時間[9，14，26-27]，本結果與此一致。由于上述各研究中，對照組使用不同的對照藥物(正性肌力藥物、血管活性藥物或安慰劑)，且納入的參試者在人口學特征、疾病特征(感染來源)、治療方案等方面存在一定的差別，因此，尚無法明確左西孟旦是否較多巴酚丁胺能降低死亡率和ICU住院時間[7，9，14，26-27]。其次，由于納入研究的隨訪期不一致，因此死亡率的隨訪期也不一致，且部分研究計算多個時間點的死亡率。筆者將各研究最長隨訪時間的死亡率進行Meta分析，可能對結果產生一定的影響。因此，將來還需要多中心大樣本的臨床RCT，進一步評價左西孟旦對膿毒癥/膿毒性休克患者生存預后的影響，并探索其機制。

Lac是膿毒癥預后的獨立影響因素[25]。本研究發現，兩組間的Lac差別無統計學意義(GRADE證據分級：極低)。組織低灌注一直被認為是產生Lac的原因，但膿毒性休克患者病情復雜，影響微循環的因素眾多。越來越多的證據表明，膿毒癥并發的Lac并非完全由組織的缺血缺氧造成，其他機制如腎上腺素驅動下，肌肉乳酸生成增加，也可能導致Lac升高[18]。此外，納入血乳酸指標的各研究間異質性顯著，這也可能是導致組間無明顯差別的原因。

值得注意的是，本研究發現，左西孟旦較多巴酚丁胺能更好地改善膿毒癥/膿毒性休克患者的心臟指數(GRADE證據分級：低)和LVEF(GRADE證據分級：極低)。左西孟旦具有良好的強心擴血管作用，可用于治療急性心力衰竭[23]。有研究表明，左西孟旦可提高心臟指數，而心率和心肌耗氧量無明顯變化[24]。此外，在平均動脈壓相同的情況下，左西孟旦能提高感染性休克患者的心臟指數、LVEF[17]，本研究結果與此一致。

本研究所納入的6篇文獻均為RCT，文獻質量較高，敏感性分析顯示本次Meta分析結果穩定，但仍存在以下局限性：(1)納入的文獻和試驗的樣本量均較少。(2)僅檢索計算機數據庫，未對其他灰色文獻進行檢索，可能存在發表偏倚。(3)由于原始研究的限制，未能統一隨訪時間，因此納入文獻對死亡率的隨訪時間不一致。(4)心臟指數的測量方法不完全相同，部分研究應用脈搏指示熱稀釋法，而另一部分研究通過心臟超聲測得。(5)納入研究的左西孟旦和多巴酚丁胺的劑量和使用時間不完全相同，但因研究數量少，無法進行亞組分析。(6)左西孟旦的活性代謝產物的半衰期很長，輸注24 h后的藥物作用持續近1周，而研究中的指標觀察時間僅為用藥后24 h，可能導致結果分析不準確。