腰膝協同中醫外治技術治療膝骨關節炎的臨床療效

范東華 茆軍 梅偉 邢潤麟 張立 丁亮 王培民 黃正泉

膝骨關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是骨科臨床常見的以關節疼痛、關節僵硬、活動不利為主要表現的中老年疾病，現已成為全球范圍內的公共健康挑戰[1-2]。“易層”貼敷是由江蘇省中醫院諸方受教授在KOA本虛標實的基本病機上創新改造而來，歷史悠久，在膝關節疼痛功能改善上取得了良好的效果[3-4]。前期研究本團隊發現KOA慢性疼痛存在痛敏，并驗證了“易層”貼敷能改善KOA痛敏；同時，本團隊也初步證實了背根神經節參與構建了KOA的痛敏環節[5-6]。因此，本研究旨在探索腰膝協同用藥是否能更加顯著緩解KOA病人的癥狀。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年4月至2019年4月于南京中醫藥大學附屬常熟醫院骨傷科門診就診的KOA病人60例。運用SPSS軟件生成隨機數字后將60例病人隨機分為腰部用藥組、膝部用藥組和腰膝協同用藥3組，該研究方案經過南京中醫藥大學附屬常熟醫院倫理委員會審批通過，批準文號：2017NL-078-02。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照《骨關節炎診治指南(2018年版)》[7]：(1)近1個月內反復膝關節疼痛；(2)X射線片(站立位或負重位)示關節間隙變窄，軟骨下骨硬化和(或)囊性變，關節緣骨贅形成；(3)年齡≥60歲；(4)晨僵時間≤30 min；(5)活動時感覺有骨摩擦音。具備上述(1)+(2)(3)(4)(5)中任意2條即可診斷。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1 納入標準：(1)符合以上西醫診斷標準；(2)年齡60～75歲；(3)病人如果已經接受其他非手術治療，經過7 d的洗脫期；(4)簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準：(1)膝關節部位存在損傷需要行手術進行修補；(2)結核、腫瘤或類風濕關節炎等免疫性疾病涉及膝部；(3)膝關節處患有皮膚病或破損；(4)合并嚴重心腦血管、肝腎功能異常等或精神疾患；(5)易過敏或對本研究中使用的藥物成分過敏；(6)正在進行其他藥物或器械治療，對本次臨床研究的觀測指標產生影響。

1.4 治療方法 腰部用藥組：直接將“易層”貼敷片貼敷于病人腰3橫突附近皮膚處(左右側各1張)，貼24 h，每日換藥1次；膝部用藥組：直接以痛點為中心將“易層”貼敷片貼敷于病人膝部皮膚，貼24 h，每日換藥1次。此外，在患肢腘窩處再加一片“易層”貼敷片，其他操作要點同腰部用藥組；腰膝協同用藥組：以腰3棘突為中心，直接將“易層”貼敷片橫行貼敷于病人腰3椎體皮膚處，并以病人膝部痛點為中心將“易層”貼敷片貼敷于病人膝部皮膚，貼24 h，每日換藥1次。其他操作要點同腰部用藥組。自入組第2周開始用藥，之后間隔1周，再用藥1周，以此類推直至療程結束。1個完整的療程均為8周。

“易層”貼敷由“三色敷藥”及“三黃油膏”組成，“三色敷藥”處方：蔓荊子、紫荊皮、丹參、赤芍、白芷、片子姜黃、當歸、木瓜、羌活、獨活、天花粉、川牛膝、威靈仙、甘草等適量，研磨成粉，用適量的飴糖混合均勻制成糊狀，備用。“三黃油膏”處方：大黃、黃芩、關黃柏、東丹、滑石粉，分別取適量研磨至末，將其攪勻，加入適量的凡士林使黏稠度增加，攪拌至糊狀，留存備用。

在臨床治療過程中，隨時根據病人中醫癥候的改變，對受試者進行辨證分型，根據證型的變化靈活調整“易層”貼敷的治療方案，以應對KOA復雜病機，而不是一成不變的將一種治療方案應用到底，以求自始至終藥證相符。

(1)寒濕型：治療過程中如出現遇熱痛減；局部喜溫喜按，皮色偏紫暗，皮溫不高等寒證指標，則在傳統“易層”貼敷片的制作過程中只需要單獨攤涂“三色敷藥”涂層，不需要“三黃油膏”涂層，其余用藥方法及換藥頻率不變。

(2)濕熱型：治療過程中如遇熱痛增；關節局部疼痛拒絕觸碰；膚色變紅且膚溫較前變高等熱證指標，則在傳統“易層”貼敷片制作過程當中需要同時攤涂“三黃油膏”涂層+“三色敷藥”涂層，其余用藥方法及換藥頻率不變。

1.5 療效評價 每2周評價1次，共4次。(1)西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)評分：WOMAC評分量表分為膝關節疼痛程度、膝關節僵硬程度、膝關節活動功能評分3個部分，本研究將分別獨立研究。(2)采用VAS評價疼痛程度。(3)參考2002版國家食品藥品監督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效標準。以WOAMC評分為評定總體療效的依據：①治愈：WOMAC總評分降低≥95%；②良好：70%≤WOMAC總評分降低<95%；③有效:30%≤WOMAC總評分降低<70%；④無效:WOMAC總評分降低<30%。從開始用藥后隨時觀察并記錄不良反應。

1.6 統計學方法 使用SPPS 22.0軟件對所記錄收集的數據進行統計學分析。符合正態分布及方差齊性的定量資料，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用配對t檢驗；不滿足正態分布要求，則選用秩和檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。對于重復測量的數據采用重復測量方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 腰膝協同用藥組因個人原因脫落1例，本研究最終共納入59例病例。3組性別、年齡、BMI、病程、KOA嚴重程度(K-L等級)差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組病人基線資料比較

2.2 3組治療前后WOMAC、VAS評分比較 3組病人治療前WOMAC各項評分及VAS評分差異均無統計學意義。治療后2、4、6、8周及隨訪1個月，3組WOMAC各項評分及VAS評分均低于治療前(P<0.05)；治療2周時，腰膝協同用藥組WOMAC疼痛評分、活動功能評分及VAS評分明顯低于腰部用藥組及膝部用藥組(P<0.05)，在僵硬評分上低于腰部用藥組(P<0.05)；治療4周時，腰部用藥組WOMAC疼痛、活動功能評分及VAS評分高于膝部用藥組及腰膝協同用藥組(P<0.05)，僵硬評分3組差異無統計學意義(P>0.05)；治療6、8周及隨訪1個月，3組WOMAC、VAS評分差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2，3。

表2 3組治療前后WOAMC各項評分比較分)

表3 3組治療前后VAS評分比較分)

2.3 臨床療效評價 經治療8周后，3組間的臨床療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較，腰膝協同用藥組顯效率明顯高于腰部用藥組(P<0.05)。見表4。

表4 3組病人療效比較(n)

2.4 安全性及不良反應 在整個治療過程中，3組均未發現明顯不良反應，僅膝部用藥組1例在治療中出現膝關節局部輕度可耐受的皮膚瘙癢及紅疹。

3 討論

KOA主要表現為關節疼痛、腫脹、活動障礙，長期慢性疼痛是KOA病人就診的主要原因，控制疼痛是其最主要的就診目的[8]。目前臨床上常見的用藥無非是非甾體抗炎藥，但長期使用該藥物存在一定的耐受性，且大多數西藥存在胃腸道、心血管風險并影響肝腎功能，所以并不適用于KOA慢性病程的治療[9]。當保守治療不能緩解KOA病情進展時，病人往往最終被迫接受手術治療，但術后疼痛又是病人需要面臨的一個關卡，部分病人因難以忍受術后疼痛，生存質量并未有明顯改善[10-11]。中醫外治法因其使用方便、療效顯著、病人依從性好被廣泛應用于KOA的治療。

在前期研究中，本團隊對“易層”貼敷控制KOA疼痛的作用機制進行了相關研究，結果顯示背根神經節上冷刺激敏感蛋白TRPA1、TRPM8和機械刺激敏感蛋白TRPV4分別參與和構建了KOA的冷痛敏和機械痛敏環節[5-6]，“易層”貼敷能夠有效改善KOA疼痛可能與干預TRP離子通道有關。生理病理學也顯示腰膝之間存在密切聯系，臨床上把腰部病變與膝關節功能及疼痛的相關性稱為“腰-膝綜合征”(knee-spine syndrome)[12-13]，腰膝聯合治療KOA療效顯著[14-15]。所以在KOA病人疼痛傳導的二級中樞背根神經節處(雙側腰3橫突附近)進行合并用藥，將能更加顯著緩解KOA病人的疼痛癥狀。同時這一假設契合“腰膝同治”這一中醫理論。腎為先天之本，又為腰之府，膝為筋之府，為筋經匯集之處，而肝主筋，腰膝之間歸根結底即為肝腎同源，足三陽經筋和足三陰經筋的走向和生理功能都與腰、膝關節有密切關聯。同時足三陽經筋、足三陰經筋的循行皆由腳趾向上而行，向上循行過程中分別經過足踝關節、小腿筋肉處、雙側膝關節、大腿筋肉處、雙側髖關節和整個腰腹部，將腰膝連接成了一個整體[14]。總之腰膝之間無論從中醫還是西醫角度都存在緊密的聯系。

前期在“易層”貼敷與西藥扶他林的隨機對照試驗中發現，“易層”貼敷在起效時間上并沒有顯著優勢[16]，但本研究結果證實腰膝協同用藥可以明顯縮短“易層”貼敷的起效時間，更早地緩解KOA病人的癥狀。同時當KOA病人疼痛程度劇烈或膝部疼痛范圍較廣時，若只在膝部敷藥則可能需要較多的中藥貼敷，這時如果在支配膝關節周圍疼痛感知皮節區域的背根神經節周圍(L3、L4神經根處)聯合用藥，配合“軸漿轉運”運輸模式[17-18]，往往能夠更好、更快、更穩定地發揮藥物療效，減少藥物的使用，提高效率。

當然，“易層”貼敷也存在其局限性，在膝關節外用時，繃帶會限制病人行動，給病人帶來不便，通過腰部用藥，更方便病人行動，也有助于KOA病人進行一定的功能鍛煉，對KOA治療起到輔助作用。此外，部分行膝關節置換術或其他手術的KOA病人，術后仍存在頑固、難以控制的疼痛，這時如果在腰部用藥，既避免了感染的風險，同時又起到了治療的作用。這不論是對于手術后的鎮痛作用，還是對于KOA本身的治療都有意義。因此，腰膝協同中醫外治技術無論是腰膝協同用藥亦或是單純腰部用藥都具有巨大的臨床價值，值得在臨床上推廣。