血清高遷移率族蛋白B1在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重病人中的表達及N-乙酰半胱氨酸泡騰片干預效果研究

張立南 劉明 邸紅

COPD好發于老年人群，具有氣流阻塞特征，嚴重者可發展為肺心病等[1]。血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)廣泛存在于細胞核、細胞質中，被視為多種炎癥疾病治療的潛在靶點[2]。同時，HMGB1能誘導IL-1、IL-8及TNF-α的釋放，激活熱內皮細胞。N-乙酰半胱氨酸泡騰片主要成分為乙酰半胱氨酸，適用于分泌大量濃稠痰液的COPD、慢性支氣管炎(CB)、肺氣腫(PE)等慢性呼吸系統感染疾病[3-4]，但是藥物對老年COPD急性加重(AECOPD)病人HMGB1的影響研究較少。因此，本研究擬探討HMGB1在老年AECOPD病人中的表達及N-乙酰半胱氨酸泡騰片的干預效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年10月老年AECOPD病人82例為AECOPD組，其中男43例，女39例，年齡60～83歲，平均(76.33±5.45)歲；病程1～7 d，平均(3.29±0.61)d。根據GOLD指南對病人病情嚴重度進行評估，輕度36例，中度30例，重度16例；合并糖尿病8例，高血壓12例，高脂血癥15例；吸煙43例。選擇同期治療的老年COPD穩定期病人71例為COPD組，男40例，女31例，年齡60～84歲，平均(75.16±5.43)歲；病程1～9個月，平均(3.43±0.69)月；合并糖尿病9例，高血壓11例，高脂血癥14例；吸煙41例。選擇同期健康體檢者51例為對照組，男32例，女19例，年齡61～85歲，平均(75.31±5.45)歲。本研究得到醫院倫理委員會批準，病人及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準：(1)符合COPD急性加重、穩定期診斷標準；(2)入組病人年齡≥60歲，均能完成HMGB1、TNF-α及肺功能檢測；(3)AECOPD病人均符合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療適應證。

排除標準：(1)合并精神異常、器質性疾病或入院前2周給予抗生素治療者；(2)合并膿毒癥、敗血癥及類風濕關節炎等全身性疾病者；(3)合并惡性腫瘤、認知功能障礙或伴有自身免疫系統疾病者；(4)對N-乙酰半胱氨酸泡騰片過敏者。脫落標準：(1)病情惡化或死亡者；(2)病例資料不完整或失訪者。

1.3 方法

1.3.1 HMGB1、TNF-α檢測：AECOPD組、COPD組入院后次日早晨取外周靜脈血5 mL，對照組健康體檢當天取外周靜脈血5 mL，離心后放置在-80 ℃冰箱中，備用。采用ELISA法測定3組HMGB1、TNF-α水平。

1.3.2 治療方法：AECOPD組根據病人意愿是否使用N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療分為使用組(n=41)和未使用組(n=41)。未使用組入院后給予常規對癥支持治療，使用組在未使用組基礎上聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療。每次取N-乙酰半胱氨酸泡騰片(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H20057334，規格：600 mg)600 mg，2次/d，連續治療1個月。

1.4 觀察指標 (1)HMGB1、TNF-α水平：比較入組時3組HMGB1、TNF-α水平；AECOPD組均完成1個月治療，記錄病人治療前、治療1個月后HMGB1、TNF-α水平。(2)COPD評估測試評分(CAT):采用CAT量表評估使用組與未使用組病人的疾病嚴重程度。(3)肺功能水平：使用組與未使用組治療前、治療1個月后采用Master screen PET肺功能測定儀測定病人FEV1、FVC、FEV1/FVC水平。(4)安全性：記錄使用組與未使用組治療過程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、肝腎異常發生率。

2 結果

2.1 各組HMGB1及TNF-α水平比較 AECOPD組HMGB1、TNF-α水平均高于COPD組和對照組(P<0.05)；COPD組HMGB1、TNF-α水平高于對照組(P<0.05)；AECOPD組重度病人HMGB1、TNF-α水平高于輕度、中度病人(P<0.05)。見表1。

表1 各組HMGB1、TNF-α水平比較

2.2 AECOPD病人治療前后HMGB1、TNF-α水平及CAT評分比較 2組治療前HMGB1及TNF-α水平、CAT評分差異均無統計學意義(P>0.05)；2組治療后HMGB1及TNF-α水平、CAT評分均低于治療前(P<0.05)；使用組治療后HMGB1及TNF-α水平、CAT評分均低于未使用組(P<0.05)。見表2。

表2 AECOPD病人治療前后HMGB1、TNF-α水平及CAT評分比較

2.3 AECOPD病人治療前后肺功能水平比較 AECOPD病人使用組與未使用組干預前肺功能水平差異無統計學意義(P>0.05)；干預1個月后，2組肺功能FEV1、FVC及FEV1/FVC水平均得到改善，且使用組改善更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 AECOPD病人治療前后肺功能水平比較

2.4 使用組與未使用組安全性比較 2組治療過程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、肝腎功能異常發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 使用組與未使用組安全性比較(n，n=41)

3 討論

HMGB1最早于20世紀60年代被發現，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移率較高而得名[5]。國內學者研究表明，HMGB1釋放到胞外后能介導機體炎癥反應，屬于內毒素血癥、膿毒癥晚期的炎癥介質[6]。而機體炎癥反應早期釋放TNF-α，隨著病情的不斷加劇，將會刺激晚期炎癥介質HMGB1的合成。同時，HMGB1亦可延遲激活單核/巨噬細胞，產生瀑布級聯反應，加劇病情發展。因此，HMGB1、TNF-α水平在正常人體中表達水平較低或處于動態平衡狀態；而在老年AECOPD病人中HMGB1、TNF-α水平呈上升趨勢。本研究中，AECOPD組HMGB1、TNF-α水平均高于COPD組和對照組(P<0.05)；COPD組HMGB1、TNF-α水平高于對照組(P<0.05)；AECOPD組重度病人HMGB1、TNF-α水平高于輕度、中度病人(P<0.05)，說明HMGB1、TNF-α在老年AECOPD病人中呈高表達，其表達水平能反映病人的疾病嚴重程度，可指導臨床治療。

N-乙酰半胱氨酸泡騰片屬于黏痰溶解劑，具有較強的黏液溶解作用，其主要是由于藥物分子中含有巰基(-SH)，能使痰中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，降低痰液的黏滯性，使得痰液更加容易咳出。現代藥理結果表明，N-乙酰半胱氨酸泡騰片臨床使用能經小腸迅速吸收，并且在用藥后1～2 h血藥濃度達到峰值。同時，藥物進入機體血液循環前多數藥物已經發生去乙酰化，部分藥物在肝臟內代謝，具有較高的生物利用度[7]。本研究中，AECOPD組N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療1個月后HMGB1、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，病人肺功能得到明顯改善，且優于未使用組(P<0.05)；2組治療過程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、血壓波動、肝腎功能異常發生率差異無統計學意義(P>0.05)。說明N-乙酰半胱氨酸泡騰片能降低老年AECOPD病人HMGB1、TNF-α水平，有助于改善病人肺功能，利于病人恢復，且藥物使用安全性較高，未增加藥物不良反應發生率。但是，由于老年COPD急性加重期病人病情變化較快，應加強HMGB1、TNF-α水平監測，動態了解病人病情變化情況，根據病人恢復情況調整治療方案，降低臨床死亡率。

綜上所述，HMGB1在老年AECOPD病人中呈高表達，在常規治療基礎上聯合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療干預能降低病人的HMGB1、TNF-α水平，提高肺功能水平，值得推廣應用。