老年房顫合并冠心病的抗栓方案及再住院原因分析

吳軍 門琛 王森 龐斯斯 王向明 許迪 郭妍

在老年人群中，心房顫動(房顫)和冠心病是兩種非常常見的心血管疾病，二者表面互相獨立，實則互相影響，共同危害老年人的健康。據統計，約30%房顫病人合并冠心病，約10%的冠心病病人合并房顫。房顫需要抗凝治療，冠心病需要抗血小板治療，二者統稱為抗栓治療[1-2]。因此，如果房顫合并冠心病，那就要抗凝聯合抗血小板治療，看上去簡單，但在臨床實踐中卻非常復雜和棘手。因為抗凝和抗血小板治療均易導致出血事件的發生，況且老年病人本身就是發生出血事件的高危人群。盡管早在2010年的歐洲心臟病協會(ESC)就首次對房顫合并急性冠脈綜合征(ACS)或冠脈支架植入后的抗栓治療做了推薦[3]，但是在真正的日常臨床實踐中，很多病人和醫生都不是完全遵照該指南操作的，因為還有很多因素會影響醫生的處方選擇。比如病人對出血風險的理解和接受程度、病人對藥物的價格承受能力、病人能否按時隨診以及相對緊張的醫患關系等等[3-4]。因此，在盡量遵循國際臨床指南的基礎上了解我國目前在臨床實踐中的真實情況顯得尤為重要，這也將為制定出適合我國國情的臨床指南提供相關數據和依據。為此，本文對我院房顫合并冠心病病人的抗栓治療策略以及在3年的隨訪期間其主要不良心血管事件的發生和再入院的原因進行分析和探討。

1 對象和方法

1.1 研究對象 經過南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的同意(倫理批號：2016-SRFA-075)，根據國際臨床疾病分類第九版修訂版(ICD-9-CM)，從我院病案信息管理系統隨機抽取了2013～2014年989例老年房顫合并冠心病的病人作為研究對象。入選標準：年齡≥70歲，經常規心電圖或者連續監測心電圖確診為房顫，未行房顫消融治療，同時經過冠脈血管成像(CTA)或者冠脈造影證實為冠心病。排除標準：(1)由于其他嚴重疾病，預計生存時間<1年；(2)6個月內有腦卒中或者短暫性腦缺血發作(TIA)；(3)6個月內有顱內、消化道、呼吸道及泌尿生殖系統等出血；(4)對阿司匹林、氯吡格雷、華法林或者達比加群酯過敏；(5)有嚴重的肝腎疾病，ALT、AST超過正常參考值上限3倍以上，血清內生肌酐清除率(Scr)<30 mL/min；(6)由于其他栓塞性疾病需要使用抗凝或抗血小板藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組：老年房顫病人被分成ACS組和穩定型冠心病(SCAD)組。通過電話、短信等方式對病人進行3年的隨訪。在隨訪期間有13人失訪，故共有976例研究對象最終入組。其中ACS組481例，SCAD組495例，2組在人口學分布、既往病史、相關檢查結果以及口服的藥物等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人基本情況比較

1.2.2 臨床觀察指標：每3個月詢問病人服藥情況、缺血性卒中及出血并發癥、新出現的疾病、服用華法林病人的國際標準化比值(INR)監測結果、主要不良事件。記錄每個病人CHA2DS2-VASc卒中栓塞評分和HAS-BLED出血評分。

1.2.3 相關定義：ACS定義為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死及不穩定型心絞痛。穩定型心絞痛是指經過冠脈雙源CTA或者冠脈造影證實，不伴有或伴有冠脈支架植入(植入后>12個月)。主要不良心血管事件，即再次入院原因的事件，包括：ACS、缺血性卒中、出血事件、肺動脈栓塞、室性心律失常、心力衰竭(心衰)、癥狀性冠脈痙攣、心血管死亡。出血事件包括嚴重出血(顱內出血或需要輸血或需要手術干預的致命性出血)和輕微出血(咯血、尿血、鼻出血、皮下出血等)。雙聯抗血小板治療定義為每日口服阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg。抗凝治療定義為口服華法林，維持INR值在2～3或者口服達比加群酯110 mg，2次/d。二聯抗栓治療定義為一種抗血小板藥聯合一種抗凝藥，即阿司匹林或氯吡格雷加上華法林或者達比加群酯。三聯抗栓治療定義為兩種抗血小板藥聯合一種抗凝藥，即阿司匹林及氯吡格雷加上華法林或達比加群酯。

2 結果

2.1 不同缺血性卒中風險評分下的抗栓方案 CHA2-DS2-VASc卒中栓塞評分結果顯示，ACS組和SCAD組病人均是卒中栓塞高危病人，2組評分差異無統計學意義(3.2±0.13比3.08± 0.10,P=0.15)。在ACS組中，共有64.0%病人接受了雙聯抗血小板治療，19.2%接受了二聯抗栓治療，6.8%接受了三聯抗栓治療。當CHA2DS2-VASc評分≥1分時，9.9%的病人僅服用華法林或達比加群酯。當CHA2DS2-VASc評分為1分或2分時，二聯抗栓和三聯抗栓治療分別達到峰值(圖 1)，分別為6.24%和3.95%，提示在臨床實踐中CHA2DS2-VASc卒中評分偏低時，二聯抗栓和三聯抗栓治療比例最高。在SCAD組中，當CHA2DS2-VASc評分≥1分時，65.6%病人進行了華法林或達比加群酯單藥抗凝治療。16.1%行二聯抗栓治療，14.5%行單一抗血小板治療，2.8%病人因冠脈支架術后延長了雙聯抗血小板治療時間，但三聯抗栓治療所占的比例明顯偏低，僅有0.8%(圖1)。

圖1 2組不同CHA2DS2-VASc評分下抗栓方案使用情況

2.2 不同出血風險評分下的抗栓方案 HAS-BLED評分結果顯示，ACS組出血風險評分高于SCAD組，差異有統計學意義(2.53±0.08比2.22±0.06,P=0.001)。由圖2可以看出，不管出血評分結果如何，ACS組有58.6%的病人予以雙聯抗血小板治療。當HAS-BLED評分為1分或2分時，即出血風險低危時，可見到14.9%的二聯抗栓治療和4.8%的三聯抗栓治療。而SCAD組，當HAS-BLED評分在1～3分時，采用華法林或達比加群酯抗凝治療占多數，約為67.5%，其次為二聯抗栓和單一抗血小板治療，只有3例(0.6%)病人行三聯抗栓治療。

圖2 2組不同HAS-BLED評分下抗栓方案使用情況

2.3 再住院原因 在3年隨訪期間，由于主要不良心血管事件的發生，ACS組和SCAD組再次住院率分別為23.9%和35.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。ACS組再住院原因主要為心肌梗死和心功能不全，分別占40.4%和30.3%，其次為室性心律失常和出血事件的發生；而SACD組再住院的前三位原因為室性心律失常(29.6%)、心功能不全(23.0%)和ACS(16.8%)，共占69.4%。另外，SCAD組的出血事件發生率為11.8%，高于ACS組的9.3%，差異有統計學意義(P<0.05)。SCAD組再住院率較高的原因可能與病人對疾病重視程度不夠，定期復診率較低以及服用抗凝藥物比例較高有關。

3 討論

老年房顫合并ACS或支架植入后的抗栓治療仍然是臨床上一個具有挑戰性的難題，盡管國內外的相關指南和專家共識對其治療有一定的推薦，但由于其復雜性，臨床治療依然相當棘手。老年房顫以抗凝治療為主，冠心病需要抗血小板治療，尤其對于ACS或冠脈支架植入后的病人至少需要雙聯抗血小板治療12個月，但若同時抗凝、抗血小板聯合治療則出血風險明顯增加[5]。WOEST國際臨床研究表明，對于房顫合并冠脈介入治療的病人，與阿司匹林、氯吡格雷及華法林的三聯抗栓治療相比，氯吡格雷聯合華法林的二聯抗栓治療并不影響抗栓療效，而且降低了出血事件的發生率[6]。丹麥的一個超過12 000名研究對象的臨床注冊研究結果表明，真實世界中的房顫合并心肌梗死或支架植入術后的病人采用二聯抗栓治療方案在療效和安全性方面均優于三聯抗栓治療[7]。Choi等[8]研究也提示，接受冠脈藥物涂層支架治療的房顫病人，與二聯抗栓治療相比，三聯抗栓治療并沒有更好地降低缺血性事件的發生率，反而增加了病人的出血風險。

為了真實了解日常臨床實踐中對這一群體的抗栓治療方案的應用，筆者設計了此項回顧性隊列研究，結果表明SCAD合并房顫病人首選華法林或者達比加群酯抗凝治療，而ACS合并房顫的病人中64%選擇雙聯抗血小板治療，19.2%選擇了二聯抗栓治療，6.8%進行了三聯抗栓治療。參照國際大型臨床試驗結果[6-7]，對于老年房顫合并冠脈介入治療的抗栓方案，我們應盡量減少三聯抗栓藥物的應用，增加二聯抗栓方案的應用，以保證療效的同時增加用藥安全性。盡管本研究中有很少一部分病人給予了三聯抗栓治療，但由于治療時間短且隨訪及時，故并沒有增加這部分病人的再住院率。對于SCAD合并房顫的老年病人應以抗凝治療為主，本研究中65.6%病人進行了華法林或達比加群酯單藥抗凝治療，但出血事件的發生率要高于ACS組，可能與該組病人服用抗凝藥物所占比例較大并對凝血INR的監測不及時有關，導致出血事件增加。因此我們仍需加強對病人的健康宣教，積極引導病人服用更加方便安全的新型口服抗凝藥，對口服華法林的病人一定要通過電話、短信及其他新媒體手段提醒其監測凝血INR。

病人再住院的原因主要為心血管不良事件，其次為出血、肺部和泌尿系感染等其他因素。本研究結果提示，ACS組再住院的主要原因是心肌梗死和心功能不全，SCAD組主要為室性心律失常和心功能不全，并且隨著隨訪時間的延長，這些不良事件的發生率呈上升趨勢，這與Jones等[9]研究結果相符。此外，ACS組的病人再住院發生率、出血事件發生率均低于SCAD組，可能與ACS組的病人更加遵從醫囑以及服用抗凝藥物比例較低有關。那么，如何降低這些不良事件的發生率，筆者認為最重要的是增強醫患溝通，注重健康宣教，讓病人認識到按時服藥、定期隨診的必要性和重要性，從而早期識別和干預心律失常、心功能減退等并發癥，提高生活質量。

綜上所述，對于老年房顫合并冠心病的病人，應當根據冠心病不同類型、是否進行介入治療以及栓塞、出血風險評分、病人依從性等綜合考慮，決定抗栓治療的策略和時間，既要最大限度降低血栓事件，又要兼顧可能的出血風險，最終使得病人獲益最大化。