聯合腦血運重建治療老年煙霧病患者的臨床研究

梁 浩 趙黎明 孫玉學 婁 岳 張 韶 劉 陽 高 濤 郭高超 栗超躍△

1）河南大學人民醫院，河南 鄭州450003 2）河南省人民醫院，河南 鄭州450003

煙霧病是一種慢性進展性腦血管疾病，主要以雙側或單側頸內動脈（internal carotid artery，ICA）末端和（或）大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和（或）大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）慢性進展性狹窄或閉塞，從而導致顱內前循環產生局部缺血，顱內繼發性出現側支循環開放，顱底代償性產生脆弱異常血管網［1］。1969年SUZUKI等［2］率先對這種顱底異常血管網疾病進行了定義，并將這種疾病命名為“moyamoya disease”。“moyamoya”在日語中的含義為香煙升騰起的煙霧，形象的描述了這種顱底異常血管網在影像學上的表現，由此開啟了煙霧病診療的大門，其病理學特征主要為雙側頸內動脈末端和（或）臨近血管的內膜局部呈纖維細胞性增厚，內彈性膜破壞；管腔慢性進行性狹窄，進而導致腦基底部大量異常血管網代償性的生成，隨著雙側頸內動脈末端的緩慢閉塞，起源于頸內動脈的腦底煙霧狀血管逐漸消失，整個大腦轉化為頸外動脈系統和椎基底動脈系統供血［3］。首先，絕大多數煙霧病患者擁有豐富的顱內外血管代償網絡。除煙霧病的特征性顱底異常血管網外，亦有可能存在軟腦膜側支、Willis環（前交通動脈、后交通動脈）和頸外代償系統（腦膜中動脈、顳淺動脈）等豐富的代償血管網［4-6］。由于煙霧病多高發于兒童和成人，因此針對此兩類患者的治療方式和臨床預后多有報道［7-10］，對于老年煙霧病患者報道較少，尤其應用聯合腦血運重建術治療老年煙霧病未見報道。隨著全球老齡化形勢加劇，老年煙霧病患者檢出率呈逐年增高態勢［11］，探究老年煙霧病的治療具有十分重要的臨床價值。本研究通過單中心臨床診療經驗，分析聯合腦血運重建手術對老年煙霧病患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河南省人民醫院煙霧病診療中心2017-01—2019-12 收治的老年煙霧病患者共52 例。納入標準：（1）年齡＞60 歲，性別不限；（2）應用數字減影腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查確診為煙霧病；（3）未在外院行任何治療。排除標準：（1）因自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化等其他基礎疾病所引起的煙霧病患者；（2）伴顱內腫瘤、腦血管畸形等神經系統疾病的患者；（3）臨床資料不完善患者。所有煙霧病患者的診斷均由兩名神經外科醫師分別進行診斷，對存在爭議的患者予以排除。本次研究為回顧性分析，其中不涉及倫理學問題，所有納入患者由本人或其法定授權委托人簽署知情同意書。

所有患者入院后均行DSA和磁共振腦灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）檢查，臨床醫師通過對患者腦血管解剖結構和腦血流灌注情況進行評估，確認患者臨床診斷。對于無癥狀且側支循環豐富，腦灌注成像無明顯缺血灶患者，結合患者及家人自身意愿選擇藥物保守治療；對于已出現出血性或缺血性腦卒中患者，結合影像學檢查和臨床癥狀，首選對出現臨床癥狀側行聯合腦血運重建。缺血性腦卒中患者術后6個月行對側聯合腦血運重建手術，出血性腦卒中患者術后病情穩定后盡早行對側手術。

52例患者中男20例（38.46%），女32例（61.54%），男女比例為1∶1.6；年齡60～73 歲，平均64.67 歲。2組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），所有患者來源地均為河南省內（表1）。缺血型患者42例（80.77%），其中腦梗死33 例（63.46%），一過性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）9例（17.31%）；出血型患者10 例（19.23%），其中腦室出血6 例（11.53%），彌散性蛛網膜下腔出血2 例（3.85%），基底節出血破入腦室2例（3.85%）；合并高血壓患者30例（57.69%），糖尿病6 例（11.54%），冠心病8 例（15.4%），部分患者合并兩種或兩種以上疾病；家族遺傳史中6 例患者家族中存在已確診為煙霧病病例。52例患者中單側煙霧病19例（36.53%），雙側煙霧病33例（63.47%），共85個大腦半球DSA檢查出現煙霧病特征性病變。根據患者治療方式分為聯合腦血運重建組和保守治療組，2組一般情況和臨床特征差異無統計學意義（表1）。

1.2 治療方式 截止2019-12共39例患者進行了聯合腦血運重建手術治療，共行手術61次，5例雙側煙霧病患者在第1次術后出現嚴重腦卒中事件，未行對側手術治療。13 例患者自診斷煙霧病，未進行任何手術治療，僅進行內科常規保守治療，2 例患者已死亡。

聯合腦血運重建是指同時實施顳淺動脈-大腦中動脈吻合術和腦-硬腦膜-顳肌貼敷術（encepho-duro-myo-synangiosis，EDMS）手術。全身麻醉后，依據患者個體情況控制血壓和二氧化碳分壓，仔細分離顳肌和顳淺動脈，小心剪開硬腦膜進入顱腔后，術中應用OPMI PENTERO 900顯微鏡（ZEISS）進行熒光造影試驗，了解腦表面大腦中動脈遠端血管血流情況，選取合適血管。將受體血管與顳淺動脈分支應用罌粟堿溶液進行包裹浸泡，以預防血管痙攣的發生，后應用臨時動脈瘤夾夾閉受體血管兩側供血以及顳淺動脈分支近心端，仔細剪開受體血管和顳淺動脈分支遠心端，進行端-側吻合搭橋，搭橋完畢后繼續應用術中血管熒光造影，檢查重建血管通暢情況和流量分析。然后將分離完整的顳肌直接貼敷于患者腦表面，并將硬腦膜翻轉貼于腦表面，完成聯合腦血運重建手術（圖1）。

1.3 臨床評價 所有入組的老年煙霧病患者均于出院后6個月、18個月返院復診，通過DSA和PWI檢查評估患者顱內血管生長情況和腦灌注改善情況。定期通過電話隨訪評估患者術后mRS 評分改變水平。術后評估患者顱內血管生長情況，新生血管床占本側MCA＜1/3 評1 分；1/3～2/3 評2 分；＞2/3 評3 分［12］。mRS 評分僅顯示患者入院第1 次和最后一次臨床隨訪結果。對第1次入院評分差值與最后一次mRS評分≥1分患者評為改善，mRS評分差值=0評為無明顯變化，mRS評分差值≤ 1評為惡化。

表1 52例老年煙霧病患者術前臨床特征Table 1 preoperative clinical characteristics of 52 elderly patients with moyamoya disease

圖1 A：仔細將顳肌與頭皮進行分隔，并游離顳淺動脈；B：去除骨瓣；C：術前行熒光造影試驗了解術區腦血流情況；D：懸吊術區硬腦膜；E：剪開硬腦膜，并將其翻轉于腦表面；F：術后行熒光造影試驗了解吻合血管通暢性和腦血流流量Figure 1 A：Carefully separate the temporal muscle from the scalp and dissociate the superficial temporal artery； B：Removal of bone flap； C：Fluorescein angiography test was performed before operation to understand the cerebral blood flow in the operative area； D：Dura mater of suspension area； E：Cut the dura mater and turn it over the surface of the brain； F：Postoperative fluorescein angiography test was performed to understand the patency of anastomosed vessels and cerebral blood flow

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0 對所有數據進行統計學分析。計量資料且符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，2 組間比較采用卡方檢驗；等級資料采用Mann-Whitney 秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均得到長期隨訪，2例患者因隨訪期間死亡而停止隨訪。52例老年煙霧病患者入院第1次mRS 評分（2.06±0.77）分，最后一次評分（1.67±1.57）分，mRS評分有改善者34例（65.38%），無明顯變化6例（11.54%），惡化12例（23.08%）（圖2～3）。聯合腦血運重建組術后DSA 隨訪34 例（56 側大腦半球），DSA 新生血管評分，3 分22 側（39.29%），2 分25 側（44.64%），1 分9 側（16.07%）（圖4）。聯合腦血運重建組和保守治療組在長期隨訪中臨床結局差異有統計學意義（P＜0.05），聯合腦血運重建組患者臨床結局總體優于保守治療組（表2）。

3 討論

煙霧病是一種慢性進展性腦血管疾病，根據目前流行病學調查研究顯示，好發年齡主要為兒童和成人，老年煙霧病患者占10%左右［13-14］。

本研究納入52 例老年煙霧病患者，年齡60～73歲，其中接受聯合腦血運重建的最高年齡為73 歲。ZHAO等［15］在2018年報道的單中心老年煙霧病男女性別比例為女性略多于男性，基本趨同于1∶1。而本次研究中52例老年煙霧病患者中，男20例，女32例，男女比例為1∶1.6。因此，在老年煙霧病人群中女性可能表現出了更高的發病率，但納入患者均來自于河南省內，可能會對男女患者比例造成一定的選擇偏倚。

表2 52例煙霧病患者長期隨訪結果Table 2 Long-term follow-up results of 52 patients with moyamoya disease

圖2 52例老年煙霧病患者第1次入院mRS評分Figure 2 mRS score of 52 elderly patients with moyamoya disease admitted to hospital for the first time

圖3 52例老年煙霧病患者最后一次隨訪mRS評分Figure 3 mRS score of 52 elderly patients with moyamoya disease for the last follow-up

圖4 患者 女，65歲，第1次入院mRS評分2分。A：術前PWI示右側額葉、頂葉、顳葉TTP及MTT值較對側延長，雙側大腦半球rCBV及rCBF基本對稱；B～C：術前DSA示雙側大腦中動脈M1段閉塞，先行右側聯合腦血運重建術，6個月后行對側手術，術后最后一次隨訪mRS評分0分；D：第2次手術后6個月復查PWI顯示雙側大腦灌注未見明顯異常；E～F：第2次手術后6個月復查術后DSA新生血管評分，雙側均為2分，新生血管良好Figure 4 A 65-year-old female had a mRS score of 2 on her first admission. A：Preoperative PWI showed that the TTP and MTT values of the right frontal lobe，parietal lobe and temporal lobe were longer than those of the contralateral side，the rCBV and rCBF of bilateral cerebral hemispheres were basically symmetrical；B-C：Preoperative DSA showed that the M1 segment of bilateral middle cerebral artery was occluded，the right side combined with cerebral revascularization was performed first，and the contralateral operation was performed 6 months later，the mRS score of the last follow-up was 0；D：Six months after the second operation，PWI showed that there was no obvious abnormality in bilateral cerebral perfusion；E-F：Six months after the second operation，the DSA neovascularization score was 2 on both sides，and the neovascularization was good

根據臨床表現可將患者分為缺血型和出血型，在以往針對東亞人群的研究中，出血型煙霧病患者更為常見［16］。而對于國內煙霧病的臨床表現，ZHAO等［15］報道國內人群中以缺血型表現為主，TIA是最常見的臨床表現，占48.13%。在老年煙霧病患者中，腦梗死患者更為多見，占63.4%；其次為出血型患者，占19.2%；最后為TIA 患者，占17.3%。因此，在老年煙霧病患者人群中以腦梗死為臨床表現患者更為多見。研究表明，成人煙霧病患者中位分期為Ⅲ期［17］，而本研究針對85 個病變大腦半球進行了分期，其中位分期為Ⅳ期，占48.2%。Ⅳ期的DSA表現為顱內代償血管開始減少，同時顱外的側支循環開始出現［2］。合并高血壓患者占57.7%，這些特征性表現造成在老年煙霧病患者人群中更多以腦梗死為首發臨床表現。因此，52 例老年煙霧病患者第1 次入院mRS 評分為（2.06±0.77）分，其中44 例mRS 評分≥2 分，其生活質量已受到不同程度影響，提示針對老年人群應行定期腦血管影像學檢查，以期早期發現顱內病變。

針對煙霧病患者的治療方法，目前保守治療方法有抗血小板和應用血管擴張藥物治療［18-20］。對于側支循環豐富、腦灌注無明顯缺血表現的患者，可以采用內科保守治療，但患者再次卒中的風險較高，需定期復查，多數可出現病情加重，仍需后期行腦血流重建手術改善患者顱內血液供應［21］。對于煙霧病患者，目前仍主張早期手術干預［22］。主要外科手術方法有直接腦血運重建、間接腦血運重建和聯合腦血運重建［23-27］。對于腦血流重建手術對患者臨床癥狀的改善情況以及選取何種有效的腦血流重建術式仍有爭議［28-29］。在我中心的老年煙霧病患者中，采取聯合腦血運重建術式改善患者顱內缺血情況，即采用“顳淺動脈-大腦中動吻合術+腦-顳肌-硬腦膜融合術”治療。一方面，應用直接腦血流重建術式在短期內即可明顯改善患者癥狀；另一方面，通過間接腦血流重建術式改善患者遠期新生血管生長供應。本組52 例患者中39 例采取聯合腦血運重建術式改善顱內供血，61次手術中，除5例患者因新發卒中事件而未行后期DSA檢查外，共56側大腦半球在術后得到長期DSA 隨訪，47 側大腦半球的新生血管評分≥2分，占83.93%。聯合腦血運重建手術在改善患者遠期顱內血運中具有較好作用。

通過對患者的遠期隨訪，聯合腦血運重建組中33 例患者mRS 評分有改善，1 例無改善，5 例較前惡化，均為雙側煙霧病患者，在第1 次手術后出現新發卒中事件。其新發卒中事件發生可能因老年患者顱內長期缺血而導致毛細血管密度降低，同時血管質量逐漸降低，新生血流供應后，顱內血管無法耐受和顱內血流動力學的改變［30］。對于老年煙霧病患者，術后更加精準的血壓和容量負荷管理是極為重要的［31］。而保守治療組中僅1例患者有所改善，5例無明顯變化，7 例較前惡化。7 例患者中2 例因多次新發卒中事件而導致死亡。聯合腦血運重建手術在對老年煙霧病患者的遠期預后方面具有積極的影響。

本文亦有一些不足之處。首先，鑒于其回顧性分析設計，在患者的分組過程中，根據患者第一次入院時的影像學檢查和臨床癥狀體征，同時結合患者及家屬意愿進行相應的診療措施，從而可能導致選擇上的偏倚，對結果可能會有影響。未來需要更大樣本量、前瞻性的隊列研究試驗證明本次研究結果的可靠性。

聯合腦血運重建手術對老年煙霧病患者遠期預后具有良好的作用，對改善患者臨床癥狀和生活質量有所幫助，但同時亦應對此類患者多加重視，更加精確的圍手術期管理可能會對患者產生更好的作用。