普拉克索聯合多巴絲肼對帕金森病非運動癥狀患者血清S100β、NSE及NPY水平的影響

帕金森病（PD）是一種中樞神經系統退行性疾病，病理表現為紋狀體多巴胺含量減少，黑質、藍斑核路易小體出現[1]。患者由于神經系統病變，會出現動作遲緩、步態及姿勢異常、靜止性震顫等運動及非運動性癥狀，降低生活質量，加重社會負擔[2]。因此盡早發現非運動癥狀變化情況，尋找判斷非運動癥狀的敏感指標并給予積極治療能夠有效延緩病情發展[3]。藥物治療方便，起效迅速，但是單一藥物對PD 效果不佳，同時可能產生藥物抗性或其他副作用。普拉克索是目前臨床應用較多的非麥角堿類多巴胺受體激動劑，多巴絲肼是左旋多巴與芐絲肼組成的復方制劑，兩者均為治療PD的常用藥物[4]。有研究顯示，中樞神經特異性蛋白（S100β）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及神經肽Y（NPY）均與PD的發生及發展有一定關系[5]。本研究探索普拉克索聯合多巴絲肼在PD 中的應用及對患者S100β、NSE、NPY水平的影響，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料將2019年2月～2020年5月我院收治的92例PD 非運動癥狀患者納入研究，按照隨機數表法分為觀察組和對照組，各46例。觀察組中男26例，女20例；年齡60～79歲，平均（68.44±3.71）歲；病程1～11年，平均（6.62±2.34）年；改良Hoehn-Yahr 病情分級，1級17例，1.5級12例，2級9例，2.5級5例，3級3例。對照組中，男24例，女22例；年齡58～80歲，平均（69.13±3.59）歲；病程1～12年，平均（6.91±2.20）年；改良Hoehn-Yahr 病情分級，1級20例，1.5級11例，2級10例，2.5級3例，3級2例。兩組基本情況均衡可比（P>0.05）。納入標準：①符合PD 非運動癥狀診斷標準[6]者；②原發性PD 者；③研究經過醫院倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并腦出血、老年癡呆者；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能異常者；③伴有急性感染者；④存在精神、認知或溝通障礙者；⑤對本研究藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組口服多巴絲肼片（生產企業：上海羅氏制藥有限公司，規格：0.25g，國藥準字：H10930198），首次劑量為1/2片，3次/d，之后每周日劑量增加1/2片，直至適宜治療劑量為止（有效劑量為2～4片/d）。觀察組在對照組基礎上口服鹽酸普拉克索片（生產企業：德國Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG、規格：1.0mg、國藥準字：H20 140918），首次劑量為0.375mg/d，3次/d，每5～7天增加1次劑量。以上治療方案均持續3個月。

1.2.2 疾病相關因子檢測方法 治療前及治療3個月后，抽取患者清晨空腹肘靜脈血5ml，抗凝，常溫下離心收集血清，采用酶聯免疫吸附法測定S100 β、NSE、NPY水平。

1.3 評估標準

1.3.1 疾病嚴重程度 選取PD 評分量表（UPDRS）[7]中的Ⅱ、Ⅲ部分評價患者日常生活能力及運動能力。Ⅱ部分包括13個條目，Ⅲ部分包括14個條目，每個條目評分0～4分，分數越高表示PD 癥狀越嚴重。

1.3.2 非運動癥狀 采用PD 非運動癥狀問卷（NMSQuest）[8]進行評價，包括認知、情感、精神、睡眠、感覺和自主神經等領域的癥狀和疲勞、復視、體質量減輕等其他癥狀，共30 項，分數越高表示非運動癥狀越嚴重。

1.4 觀察指標比較兩組患者治療前及治療3個月后疾病嚴重程度（UPDRS）、非運動癥狀（NMSQuest）、疾病相關因子（S100β、NSE、NPY），比較兩組自主神經與感覺障礙：記錄兩組流汗、便秘、口干、疼痛、痙攣等自主神經癥狀，嗅覺異常、肢體疼痛、肢體痙攣、不寧腿綜合征等感覺障礙，不良反應發生情況。

1.5 統計學方法采用SPSS 23.0 軟件分析數據，計數資料以率（%）表示，組間對比采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病嚴重程度比較治療3個月后，觀察組UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分均明顯低于治療前及同期對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組非運動癥狀比較觀察組治療前NMSQuest評分為（15.07±3.91）分，治療3個月后為（11.35±2.92）分，差異有統計學意義（t=7.388，P<0.001）；對照組治療前NMSQuest 評分為（15.24±4.08）分，治療3個月后為（13.20±3.51）分，差異有統計學意義（t=3.646，P<0.001）。治療3個月后，觀察組NMSQuest評分明顯低于同期對照組（t=2.748，P<0.05）。

2.3 兩組疾病相關因子比較治療3個月后，觀察組S100β、NSE、NPY水平明顯低于治療前及同期對照組（P<0.05），見表2。

表1 兩組UPDRS評分比較（±s，分）

表1 兩組UPDRS評分比較（±s，分）

UPDRS評分 觀察組（n=46） 對照組（n=46） t P治療前 治療3個月后 t P 治療前 治療3個月后 t PⅡ11.67±2.25 8.42±2.20 9.907 ＜0.001 11.94±2.38 10.76±2.11 3.565 ＜0.001 5.206 ＜0.001Ⅲ24.11±5.54 19.08±4.66 6.689 ＜0.001 23.93±5.77 22.16±5.21 2.187 0.031 2.989 0.004

表2 兩組S100β、NSE、NPY水平比較（±s）

表2 兩組S100β、NSE、NPY水平比較（±s）

指標 觀察組（n=46） 對照組（n=46） t P治療前 治療3個月后 t P 治療前 治療3個月后 t P S100β（ng/L） 81.67±6.61 73.44±5.88 8.938 ＜0.001 82.14±6.30 77.11±5.95 5.570 ＜0.001 2.976 0.004 NSE（ng/ml） 18.53±4.26 12.75±3.15 10.581 ＜0.001 18.37±4.45 15.04±3.53 5.660 ＜0.001 3.283 0.002 NPY（μg/L） 106.43±17.92 89.48±12.32 7.603 ＜0.001 105.56±18.85 97.65±13.29 3.338 ＜0.001 3.058 0.003

2.4 兩組自主神經與感覺障礙比較觀察組自主神經與感覺障礙發生率明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較兩組頭痛、嘔吐、乏力、便秘發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表3 兩組自主神經與感覺障礙比較[n（%）]

表4 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

PD是大腦黑質紋狀體出現病變導致的疾病，患者腦神經呈現從腦干到邊緣系統，再到大腦皮層逐漸衰退的趨勢，當出現明顯癥狀時，黑質紋狀體已經丟失一半以上，且伴有退行性變化[9]。PD的非運動癥狀主要包括認知、情感、精神、睡眠、感覺障礙及自主神經功能失調等，通常早于運動癥狀出現，因此臨床治療應當重視對非運動癥狀的改善。

研究顯示，PD患者多巴胺能神經元變性丟失，導致多巴胺失衡[10]。因此治療PD 需通過增加患者腦內多巴胺含量來發揮療效。美多巴雖然是臨床應用較好的藥物，但長期治療效果不佳，且存在嘔吐、乏力、便秘等不良反應，影響療效。多巴絲肼是一種能夠有效抑制神經元凋亡的復方制劑，雖具有一定療效，但長期服用可能出現異動癥，并且引起血清同型半胱氨酸（HCY）高血癥等，高HCY水平能夠通過破壞膽堿能功能導致認知功能障礙[11]。普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，能夠持續有效地刺激多巴胺分泌，長期應用安全有效，還可改善PD患者的抑郁等不良情況[12]。普拉克索聯合多巴絲肼能夠避免單一應用多巴絲肼帶來的不良影響，且本研究結果顯示，治療3個月后，觀察組UPDRS Ⅱ、Ⅲ、NMSQuest 評分均明顯低于治療前及同期對照組，提示普拉克索聯合多巴絲肼在PD 非運動癥狀患者中具有良好療效。孫慧麗[13]的研究結果中，普拉克索聯合美多巴治療PD 療效顯著，聯合應用后患者UPDRS Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ評分明顯低于單獨應用美多巴的患者，與本研究結果一致。分析其原因，普拉克索是抗組胺藥物，為人工合成的氨苯噻唑衍生物，能夠有效減緩PD患者靜息狀態下的震顫。其主要通過直接刺激黑質紋狀體D2 受體，提高多巴胺受體興奮性，進而促進多巴胺與多巴胺受體的結合，達到治療PD的目的[14]。普拉克索生物利用度可達到90%，經口服后能夠快速起效，并且進食不會影響藥效，雖然食物會較小程度地延緩藥物吸收時間，但整體來說不會產生較大影響。

S100β是由膠質細胞產生的鈣結合酸性蛋白，其主要存在于中樞神經系統的神經膠質細胞和外周神經系統的Schwann 細胞中，能夠作用于中樞神經系統的發育、塑造及神經元修復，但高劑量的S100β 對中樞神經系統有毒性作用，能夠使其功能紊亂[15]。NSE是人體腦組織中糖醇代謝的代謝酶，存在于腦部神經元及神經內分泌細胞中的特異性酶中，有較高的敏感性及特異性，當機體腦組織受到損害時，NSE 從損傷細胞中釋放，并通過血腦屏障進入血液中。NPY是一種神經遞質，能夠參與機體多種生理活動，在中樞神經系統的含量最高，因此腦損傷后交感神經興奮，受損神經元會釋放大量NPY，進而對機體非運動癥狀產生損傷，影響突觸傳導，導致機體神經網絡發生功能障礙，進而影響患者認知功能。治療3個月后，觀察組S100β、NSE、NPY水平明顯低于治療前及同期對照組，提示普拉克索聯合多巴絲肼能夠下調S100β、NSE、NPY水平，這可能是普拉克索聯合多巴絲肼治療PD的潛在機制，發揮改善腦損傷及神經功能的作用。自主神經功能障礙和感覺障礙均為PD的非運動癥狀，本研究結果顯示觀察組自主神經與感覺障礙發生率較低，說明普拉克索聯合多巴絲肼更有利于自主神經功能障礙及感覺障礙的改善，這與其促進神經細胞再生、恢復神經功能有關。另外，兩組患者不良反應發生情況差異無統計學意義，提示兩種藥物聯合較單獨應用多巴絲肼并沒有增加不良反應的發生，安全性較好。

綜上所述，普拉克索聯合多巴絲肼在PD 非運動癥狀患者中應用效果良好，其作用機制可能為下調S100β、NSE、NPY水平，進而有效改善患者病情及非運動癥狀，降低自主神經與感覺障礙，值得在臨床上推廣應用。