妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清總膽汁酸聯(lián)合胎兒大腦中動(dòng)脈血流檢測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis during pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和膽汁酸升高為特征，可增加圍產(chǎn)兒發(fā)病率及死亡率[1]。據(jù)報(bào)道，ICP的發(fā)病率為0.8%～12.0%[2]。目前，ICP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與女性激素、遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)[3]。ICP 對(duì)妊娠最大的危害是發(fā)生難以預(yù)測(cè)的胎死宮內(nèi)、新生兒顱內(nèi)出血等，該風(fēng)險(xiǎn)與病情程度相關(guān)。因此，早期監(jiān)測(cè)ICP孕婦及胎兒相關(guān)指標(biāo)，對(duì)降低新生兒發(fā)病率、改善圍產(chǎn)兒結(jié)局具有重要的臨床意義。血清膽汁酸檢測(cè)是診斷ICP 最有價(jià)值的方法，也是ICP 最主要的特異性證據(jù)[4]，是早期診斷ICP比較敏感的指標(biāo)，對(duì)判斷病情嚴(yán)重程度也有一定價(jià)值。有研究證實(shí)[5]，胎兒大腦中動(dòng)脈（MCA）多普勒血流指數(shù)與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局存在相關(guān)性。基于此，本研究探討ICP患者血清總膽汁酸（TBA）聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料以2019年1～12月在我院產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)檢及分娩的140例ICP孕婦為觀察組，以同期120例正常孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ICP孕婦符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制定的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清TBA水平＞10μmol/L；②孕婦均為頭位單胎；③分娩后產(chǎn)婦的相關(guān)癥狀及指標(biāo)恢復(fù)至正常；④臨床資料完整，依從性較好；⑤申請(qǐng)倫理審查并獲得批準(zhǔn)，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臀位、多胎孕婦；②合并其他妊娠并發(fā)癥；③心臟、肺及肝功能異常；④合并其他全身性疾病。

觀察組中孕婦年齡20～40歲，平均（27.45±2.33）歲，檢測(cè)時(shí)孕周29～37周，平均（32.18±2.45）周，孕次1～5次，平均（3.06±0.86）次，產(chǎn)次1～3次，平均（1.59±0.62）次；對(duì)照組中孕婦年齡21～39歲，平均（27.11±2.08）歲，檢測(cè)時(shí)孕周28～36周，平均（32.42±2.90）周，孕次1～5次，平均（3.11±0.75）次，產(chǎn)次1～2次，平均（1.44±0.50）次。兩組孕婦年齡、檢測(cè)時(shí)孕周、孕次及產(chǎn)次比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清TBA水平檢測(cè) 于清晨抽取兩組孕婦空腹靜脈血5ml，進(jìn)行離心（3 000r/min，10min），分離獲得血清標(biāo)本。采用自動(dòng)型生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BS-600）對(duì)孕婦血清TBA、甘膽酸（Cholyglycine，CG）水平進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照說(shuō)明操作。

1.2.2 胎兒MCA血流測(cè)定 孕婦取仰臥位，采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：DC-N6T）對(duì)孕婦進(jìn)行多普勒超聲檢查，探頭頻率為3～5MHz，觀察胎兒MCA血流情況，在胎盤附著點(diǎn)外5cm 處進(jìn)行觀察，與成對(duì)蝶骨大翼連接的搏動(dòng)結(jié)構(gòu)為MCA。對(duì)胎兒血流方向進(jìn)行仔細(xì)觀察，超聲方向盡量與胎兒血流方向呈30°。獲取多普勒譜脈沖圖，記錄收縮期血流速度與舒張末期血流速度比值（S/D）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）等指標(biāo)。

1.3 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的判定觀察兩組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，包括：死亡、胎兒窒息、新生兒窒息、羊水污染等，按照謝幸等[6]主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用ROC曲線評(píng)估血清TBA 聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦血清CG、TBA水平比較兩組孕婦血清CG、TBA水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組胎兒MCA血流指標(biāo)比較兩組胎兒MCA血流S/D、PI、RI比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較兩組圍產(chǎn)兒死亡、胎兒窒息、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率及總不良結(jié)局發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 血清TBA聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值血清TBA、胎兒MCA血流及二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均明顯高于血清TBA、胎兒MCA血流單獨(dú)檢測(cè)（P<0.05），見表4、圖1。

表1 兩組孕婦血清CG、TBA水平比較（±s）

表1 兩組孕婦血清CG、TBA水平比較（±s）

組別 n CG（mg/L） TBA（μmol/L）觀察組 140 16.47±3.18 23.80±5.29對(duì)照組 120 1.66±0.55 3.57±0.86 t 17.548 20.162 P 0.000 0.000

表2 兩組胎兒MCA血流S/D、PI、RI 比較（±s）

表2 兩組胎兒MCA血流S/D、PI、RI 比較（±s）

組別 n S/D PI RI觀察組 140 3.02±0.27 1.01±0.15 0.29±0.08對(duì)照組 120 3.68±0.34 1.42±0.36 0.40±0.12 t 2.779 2.843 2.816 P 0.026 0.020 0.023

表3 兩組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較[n（%）]

表4 血清TBA 聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)對(duì)ICP孕婦圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 血清TBA、胎兒MCA血流及二者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC曲線

3 討論

ICP是一種妊娠期特有的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、黃疸等，可導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，增加圍產(chǎn)兒死亡率。研究顯示，ICP孕婦的血清膽汁酸水平發(fā)生改變是最重要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)[7，8]。目前，對(duì)于膽汁酸的檢測(cè)指標(biāo)主要為血清TBA、CG。以往臨床上將TBA、CG 作為診斷ICP 同等重要的生化指標(biāo)，但近年來(lái)的研究報(bào)道及相關(guān)指南指出，CG 在ICP的診斷及病情評(píng)估中具有重復(fù)性、穩(wěn)定性差等不足[9，10]，故選擇血清TBA 作為ICP的診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)更為合理。

研究顯示[11]，ICP孕婦的血清TBA水平明顯高于正常孕婦。孕婦的血清TBA水平增高，會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致血管發(fā)生痙攣，引起胎盤功能發(fā)生變化，對(duì)胎兒的血流及氧交換產(chǎn)生影響，增加胎兒窘迫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TBA 中的牛磺酸能夠影響心肌功能，若孕婦血清TBA水平增高，可使孕婦心肌收縮力降低，從而對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，導(dǎo)致早產(chǎn)、死亡等不良結(jié)局。因此對(duì)孕婦血清TBA水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于獲得良好的圍產(chǎn)兒結(jié)局。已有研究證實(shí)，血清TBA是早期診斷及預(yù)測(cè)ICP 不良妊娠結(jié)局的重要生化指標(biāo)[12，13]。MCA是胎兒頭部血流最豐富的血管，可反映頭部的血流動(dòng)力學(xué)特征。血流動(dòng)力學(xué)能夠保證胎兒心、腦等生命重要器官的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，增加這些器官的血流量[14]。測(cè)量胎兒MCA血流指標(biāo)能夠準(zhǔn)確地反映胎兒內(nèi)外環(huán)境各種變化（如缺氧）導(dǎo)致的胎兒血流動(dòng)力學(xué)改變，及其引起的一系列病理生理變化，對(duì)于評(píng)估胎兒宮內(nèi)缺氧、貧血、宮內(nèi)發(fā)育遲緩，協(xié)助判斷胎兒預(yù)后[15]，并采取相應(yīng)處理措施具有重要意義。胎兒MCA血流指標(biāo)中目前研究最多的是PI 和RI，其與血管阻力有良好的正相關(guān)性，能夠反映整個(gè)心動(dòng)周期血流動(dòng)力學(xué)變化，可以預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒結(jié)局[16，17]。本研究中，觀察組血清TBA水平明顯高于對(duì)照組，胎兒MCA血流S/D、PI、RI 均明顯低于對(duì)照組，不良結(jié)局總發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明ICP是圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的不利因素。ICP患者血清TBA 聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的靈敏度及特異度均明顯高于單獨(dú)檢測(cè)。

綜上所述，ICP患者血清TBA 聯(lián)合胎兒MCA血流檢測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，二者聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)，利于ICP的早診斷、早干預(yù)及改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。