以胸壁腫瘤為首發表現的Ⅰ型神經型纖維瘤病1例報告

簡竹 阮航 韓麗 王迎難

作者單位：443000 湖北 宜昌，宜昌市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科

Ⅰ型神經型纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NFⅠ)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。臨床癥狀以多發的皮膚咖啡癍和神經纖維瘤為主要臨床表現，極少累及胸壁內側。本文通過對宜昌市第一人民醫院收治的以胸壁腫瘤為首發表現的Ⅰ型神經型纖維瘤病1例患者的臨床資料進行回顧性分析，闡述了胸壁腫瘤的正確診斷思路，幫助臨床醫生及時發現Ⅰ型神經型纖維瘤病，避免或減少誤診、誤治。

病例資料

患者男，40歲，因“發現肺部陰影1天”于2020年5月7日收入我院。入院1天前于我院門診體檢，胸部CT提示：兩肺紋理清晰，氣管走形通暢，雙側胸壁可見2處軟組織影，右側病變大小約62mm×43mm，CT值約29 HU；左側病變大小約30mm×37mm，CT值約26 HU。病灶緊貼胸膜，呈膨脹性生長，壓迫推擠周圍肺葉組織，與周圍組織界限清晰，無明顯浸潤征象。雙側胸腔未見明顯積液。胸壁可見多發結節病灶(圖1，2)。患者無咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等不適癥狀。一般情況可，近期體重無下降。為進一步明確肺部陰影性質，遂收入我院。

圖1 患者肺部CT檢查結果，肺窗層面可見右側胸壁1處軟組織影

患者有神經纖維瘤家族史，其母親及外婆均患有多發性神經纖維瘤(圖3)。既往無高血壓、冠心病、糖尿病、傳染病、外傷等病史。入院后查體：顏面部、胸背部、雙側上肢等多處皮膚可見多發皮下結節，結節質韌，大小不等(0.5～2cm)，活動度差，不易推動，突出于皮面，表面可見色素沉著，大小不等，按之無觸痛、壓痛 (圖4)。肺部聽診呼吸音弱，無啰音。心腹查體無異常。進一步完善胸部增強CT提示：增強后可見兩側占位性病變不均勻強化，右側病灶約為45HU，左側病灶約為35HU(圖5，6)。頭部MRI:1)兩側額頂葉散在缺血灶；2)左側顳極蛛網膜囊腫可能；3)兩側上頜竇慢性炎癥；4)附見頭皮及頸部皮下多發結節。腰椎1-骶1CT：腰4～5椎間盤右側突出。余查血常規、肝腎功能、電解質、癌胚抗原、CYFR211、NSE、SCCA等實驗室檢查均未見異常。

圖3 患者家族遺傳系譜圖，患者母親及外婆均患該病，女兒未患病

初步分析患者病情，結合患者存在神經纖維瘤家族史，查體全身多發皮下結節，考慮患者多發性神經纖維瘤的可能性大，但神經源性腫瘤多累及縱隔，因此患者肺部陰影仍不能排除肺部惡性腫瘤、胸膜間皮瘤等的可能。為進一步明確肺部結節性質，于2020年5月13日在CT引導下行經皮肺穿刺活檢術，予以CT平掃確定右胸背部穿刺部位，取穿刺鞘針沿穿刺點以CT引導角度進針約2cm到達腫塊位置，予以穿刺活檢槍穿取灰紅色肺組織1條。送檢病理回報：組織病理可見界限不清的長梭形細胞增生，胞漿呈嗜酸性，混合少量短梭形細胞及神經纖維，未見肺組織結構(圖7)，診斷為多發性神經纖維瘤。患者神經纖維瘤病變廣泛，且無壓迫癥狀，故未處理出院，建議患者定期門診復查，出院后3個月隨訪患者病情穩定，頭頸部及胸部結節無明顯增大。

討 論

一、疾病概述

多發性神經纖維瘤(Von Recklinghause)的發病率為1/3000～1/2600，包括神經纖維瘤病Ⅰ型(NF-1)、神經纖維瘤病Ⅱ型(NF-2)和神經鞘瘤病[1]。

圖4 肺部CT下可見皮膚多發皮下結節 圖5 患者肺部增強CT檢查結果，右側占位性病變不均勻強化 圖6 患者肺部增強CT檢查結果，左側占位性病變不均勻強化 圖7 患者右側胸壁腫瘤活組織病理(10×)，HE染色，可見界限不清的長梭形細胞增生，胞漿呈嗜酸性，混合少量短梭形細胞及神經纖維

NF-1是這三種疾病中最常見的一種[2]。神經源性腫瘤大多累及縱隔，累及胸壁少見。國內薛潔皓[3]于1998年首先發現并報道了一例NF-1伴有胸壁受累的案例。

二、疾病病因

NF-1主要由位于17q11.2染色體上的腫瘤抑制基因突變引起，突變的類型有：(1)錯義突變引起氨基酸被代替[4]；(2)無義突變引起蛋白截斷[5]；(3)NF-2基因缺失[6]；(4)堿基缺失造成移碼突變[7]等。腫瘤抑制基因編碼的神經纖維蛋白酶能將有活性的Ras-GTP水解為無活性的Ras-GDP，負性調節RAS細胞增殖通路，達到抑制細胞增殖的作用。當NF-1腫瘤抑制基因突變，引起神經纖維蛋白缺乏，導致RAS通路異常活化，激活SCF/KIT通路和MAPK通路(即Ras/Raf/MEK/ERK通路)，促進腫瘤的增殖[8-9]。因此，罹患NF-1的患者容易合并各種腫瘤。

三、臨床表現

(1)皮膚癥狀：皮膚牛奶咖啡斑為其典型皮膚表現，其大小不等，平坦、形狀不規則，另外，全身及腋窩雀斑，也是其皮膚特征表現之一；(2)神經癥狀：由于腫瘤對中樞神經的壓迫，可出現記憶力減 退、智力障礙、癲癇等癥狀，另外，膠質細胞增生、血管增生和骨骼畸形也可引起神經系統癥狀；(3)眼部癥狀：上眼瞼可見凸起結節，眼眶部可觸及腫塊。虹膜可見橙黃色粟粒樣的錯構瘤也是其特征表現。NF-1中30%～40%患有視神經膠質瘤，可出現眼球突出、視力減退等表現；(4)骨骼畸形：包括先天性骨發育異常、腫瘤壓迫與侵蝕等引起的骨骼改變，常見的骨改變包括脊柱側凸、椎體畸形及椎孔擴大等。

四、診斷、鑒別診斷及治療：多發性神經瘤的診斷主要依賴于該病的臨床特征。按照美國國立衛生研究院發布的Ⅰ型神經纖維瘤診斷標準[10]：(1)≥6個牛奶咖啡斑;(2)腋窩和腹股溝區雀斑;(3)≥2個神經纖維瘤或叢狀神經纖維瘤;(4)直系親屬患有NFI;(5)視神經膠質瘤;(6)骨損害;(7)≥2個虹膜錯構瘤。

NF-1出現胸壁受累極為罕見，多起源于肋間神經，也可源自胸壁其他神經。需要注意的鑒別診斷有：惡性神經鞘瘤、胸膜間皮瘤、胸膜孤立性纖維瘤等，包括：(1)病變為單發還是多發，NF1常出現多部位，多病灶，而惡性纖維鞘瘤在胸部多為單發，包膜不完整。(2)是否出現胸膜受累，NF1常為外生膨脹性生長，無周圍組織浸潤，而胸膜間皮瘤具有侵襲性，發展快，常伴大量胸腔積液和肋骨破壞。(3)瘤體是否帶蒂，大部分胸膜孤立性纖維瘤的瘤體可帶蒂，并隨呼吸運動或體位變化而活動[11]。使用氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(FDG-PET/CT)進行病變特征分析可以用于區分神經纖維瘤、MPNST。[12]1型神經纖維瘤存在惡變可能，有數據表明大約8%～13%的NF-1可發生惡性神經鞘瘤[13]。在本病例中，患者因雙側均有神經纖維瘤，手術切除風險高，且患者目前無胸悶、氣喘等壓迫癥狀，因此對患者進行密切隨訪觀察。

目前靶向治療成為熱點。神經纖維瘤病臨床試驗聯盟(NFCTC)針對患有1型神經纖維瘤病相關性惡性疾病的個體進行了128項治療試驗[14]。Ras信號通路抑制劑的臨床效果不理想，索拉非尼在二期臨床試驗中并不能有效延緩NF-1相關叢狀神經纖維瘤的進展[15]，但MEK抑制劑在NF-1小鼠模型中使腫瘤明顯縮小[16]，奠定了下一步臨床試驗的基礎。另外，隨著對NF-1基因突變類型及表型的不斷探究，基因治療NF-1也具有很大的前景。

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