下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸應激反應的調(diào)控

馮曉麗 任曉峰

1.昆明醫(yī)科大學 云南 昆明 650500

2.中國科學院動物模型與人類疾病機理重點實驗室&中國科學院昆明動物研究所 云南 昆明 650223

3.中國科學院大學昆明生命科學學院 云南 昆明 650204

導言

應激反應是所有生物對緊張性事件的適應性反應，指機體在不良的外界環(huán)境因素(各種應激源)的應激下引起下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)的非特異性神經(jīng)、體液反應，使機體得以克服刺激的危害性，適應環(huán)境和維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡[1]。應激反應最主要的內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化是HPA軸的激活[2]。

HPA軸是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的簡稱。下丘腦位于丘腦下方，緊靠第三腦室壁，每側下丘腦分3個區(qū):外側區(qū)、內(nèi)側區(qū)和室周區(qū)。HPA軸中的“下丘腦”實際上特指下丘腦室周區(qū)的小細胞性神經(jīng)分泌細胞。垂體位于腦基底部的下方，分為前葉和后葉。HPA軸中的“垂體”特指垂體前葉，即腺垂體，它的細胞合成和分泌多種激素，調(diào)節(jié)全身其他腺體的分泌。腎上腺位于腎臟的正上方，由外殼的腎上腺皮質(zhì)和中心的腎上腺髓質(zhì)組成[3]。

下丘腦室周區(qū)的小細胞性神經(jīng)分泌細胞控制垂體前葉，它們的軸突不延伸到垂體前葉，而是通過門脈循環(huán)與垂體前葉聯(lián)系。下丘腦-垂體門脈循環(huán)是位于第三腦室底部的毛細血管網(wǎng)，這些小血管向下延伸，在垂體前葉形成分支[4]。

下文分別介紹了機體在正常應激狀態(tài)下和慢性應激(或抑郁)狀態(tài)下HPA軸的分泌特點、下丘腦室旁核對HPA軸的激活，海馬和杏仁核對HPA軸活動的控制、內(nèi)側前額葉皮質(zhì)對HPA軸活動的調(diào)節(jié)。

1 應激狀態(tài)下HPA軸的分泌特點

當機體發(fā)生應激反應時，下丘腦室旁核相關神經(jīng)元分泌CRH和血管升壓素增多，二者協(xié)同分泌。這兩種激素進入門脈循環(huán)，并經(jīng)血流向下運輸，直到與垂體前葉細胞表面的特異性受體結合。這些受體激活后，使垂體細胞分泌ACTH。ACTH通過血液循環(huán)被運送到腎上腺皮質(zhì)，與相應受體結合，激活受體，促使皮質(zhì)類固醇激素的分泌，包括糖皮質(zhì)激素，主要是皮質(zhì)醇，鹽皮質(zhì)激素和少量性激素[4]。

糖皮質(zhì)激素對于機體物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有重要作用，可以提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，在應激過程中參與提高機體耐受性。在下丘腦和垂體神經(jīng)元及其他腦區(qū)廣泛存在糖皮質(zhì)激素的受體，在正常機體中，糖皮質(zhì)激素大量分泌后，可通過血液的運輸與這些受體結合，啟動HPA軸本身的負反饋抑制，從而減少CRH的分泌，最終使糖皮質(zhì)激素的濃度維持在一穩(wěn)定水平。同時，ACTH的受體也存在于下丘腦CRH神經(jīng)元上，起負反饋的作用，抑制CRH的過量分泌[3，4]。

在長期慢性應激的情況下，下丘腦持續(xù)處于激活狀態(tài)，使得CRH過量分泌，導致糖皮質(zhì)激素水平異常增高[5]，地塞米松抑制不能(地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，給正常個體注射地塞米松，會引發(fā)負反饋抑制作用，從而抑制HPA軸的分泌，但在抑郁患者當中這種負反饋機制受損，不能正常完成上述負反饋抑制)[6]，后者說明經(jīng)受長期應激的個體不能正常完成上述負反饋抑制。事實上，導致HPA軸過度活躍的因素常常來自生活中持續(xù)存在的應激，進而使得腎上腺把過多的皮質(zhì)醇釋放到血液中。

圖1 HPA軸的分泌反應過程

2 下丘腦室旁核與HPA軸的激活

下丘腦的室旁核(PVN)是HPA軸活動的直接控制部位，下丘腦神經(jīng)元可接受中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的神經(jīng)信息，其神經(jīng)分泌細胞分泌CRH控制ACTH的釋放，室旁核的其它細胞調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)。在實驗動物腦內(nèi)注射CRH可以引發(fā)明顯的應激反應和抑郁癥的典型癥狀，動物出現(xiàn)睡眠障礙、食欲下降和性行為減少[4]。有研究表明，通過腰椎穿刺發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人腦脊液中CRH的含量高于其他精神病患者和正常人。如此一來，CRH就被認為是抑郁癥及其主要行為反應的內(nèi)分泌病理基礎[5]。

動物實驗及臨床證據(jù)都表明，早期的不利經(jīng)驗與成年期發(fā)生抑郁的比例之間有相關性[7，8]，母愛剝奪或早期不利經(jīng)歷都和腦內(nèi)CRH神經(jīng)元的持續(xù)的過度活動相關[3]，所以Charles Nemeroff提出，CRH神經(jīng)元持久的過度活動可能是早期不利經(jīng)驗容易導致成年發(fā)生抑郁的機制之一。他的研究小組還致力于研究一些新舊抗抑郁藥物的作用，除了確定這些藥物對單胺能神經(jīng)元的作用之外，還要進一步確定它們的作用機制是否在于降低了CRH的分泌[3]。

同時，將抗抑郁藥研究的焦點集中于CRH受體拮抗劑有著廣泛的應用前景[5]。因為這類藥物與CRH競爭垂體ACTH細胞表面的CRH受體，最終使HPA軸的糖皮質(zhì)激素分泌水平降低，起到抗抑郁的效果。

3 海馬、杏仁核對HPA軸活動的控制

(1)海馬對HPA軸活動的控制。海馬是HPA軸活動調(diào)節(jié)的高位中樞，在正常機體中，海馬對HPA軸活動存在抑制性效應。興奮海馬引起實驗動物如大鼠或者人的HPA軸活動降低；損害海馬則使實驗動物如大鼠和非人靈長類動物在應激反應時糖皮質(zhì)激素分泌增加，并使PVN小細胞神經(jīng)元表達CRH和AVPmRNA增加。這表明海馬對HPA軸的活動有抑制影響，這種影響可能通過調(diào)節(jié)PVN的活動而產(chǎn)生[9]。

相對于其他應激相關腦區(qū)，糖皮質(zhì)激素受體在海馬的分布密度最大[6，9]，在正常應激反應當中產(chǎn)生的大量糖皮質(zhì)激素可以與之結合，激活受體，使海馬對下丘腦室旁核神經(jīng)元的抑制性輸出起作用，從而減少ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌[10]。

在抑郁個體中，海馬的糖皮質(zhì)激素受體功能存在缺陷。抑郁患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平過高，引起海馬區(qū)域中含糖皮質(zhì)激素受體的細胞數(shù)量減少，從而減低糖皮質(zhì)激素與海馬區(qū)域的相應受體的結合水平，使在海馬水平的負反饋作用產(chǎn)生紊亂。

Carmine M.Pariante等研究者從抗抑郁藥物的角度出發(fā)，著手研究糖皮質(zhì)激素受體系統(tǒng)的變化對轉基因抑郁小鼠(小鼠糖皮質(zhì)激素受體功能缺陷)的影響，實驗發(fā)現(xiàn)，在沒有內(nèi)源性的類固醇的情況下，抗抑郁藥物可以誘導糖皮質(zhì)激素受體向細胞核內(nèi)轉移，增強地塞米松誘導的受體轉移，但是并未影響糖皮質(zhì)激素受體蛋白質(zhì)的表達[11]。另外，PW Gold和GP Chrousos的研究表明，抑郁病人的垂體水平的糖皮質(zhì)激素負反饋是正常的[12]，同時又鑒于抗抑郁劑能產(chǎn)生上述效應的時間與其糾正HPA系統(tǒng)活動的作用時間相一致[6，13]，所以將海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素受體作為抗抑郁藥的作用靶點具有一定的可行性[14]。

(2)杏仁核對HPA軸活動的控制。杏仁核是機體重要的情緒調(diào)控系統(tǒng)。在機體內(nèi)，感覺信息進入杏仁核的基底外側部，在那里進行處理和中繼后，傳送至杏仁核其他部位的神經(jīng)元。與海馬的作用不同，杏仁核對HPA軸的活動起興奮性作用，Mason在非靈長類動物的研究證實了電刺激杏仁核激活HPA軸的活動[9]。

設計更為精細的動物研究表明，主要是CEA(中央核，為自主神經(jīng)運動區(qū))、MEA(內(nèi)側核，為自主神經(jīng)運動區(qū))和COA(嗅皮質(zhì)，屬于嗅系統(tǒng))參與激活HPA軸的應激反應[9]。同時，杏仁核還可以激活腦干的去甲腎上腺素能核團(通過CRH激活腦干藍斑系統(tǒng)，沖動經(jīng)過延髓傳遞到脊髓的交感神經(jīng)節(jié)前纖維，命令腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，此即腎上腺髓質(zhì)的應激反應)，間接調(diào)節(jié)應激反應。

在正常的應激反應中，杏仁核分泌的CRH可以通過血液循環(huán)被運輸?shù)酱贵w，促使后者分泌ACTH，然后與腎上腺皮質(zhì)的特異受體結合，釋放皮質(zhì)激素。

而在人類抑郁患者觀察到左側杏仁核代謝的活躍程度增高，并且抑郁程度越嚴重，腦脊液皮質(zhì)醇濃度越高，左側杏仁核代謝水平越高。抗抑郁藥則能降低這種病理性代謝活躍程度[10]。以上這些都說明杏仁核對患者腦內(nèi)皮質(zhì)醇的增多起促進作用，而后者同樣可以增強杏仁核的活動性。Shepard通過給正常大鼠注射皮質(zhì)酮，使其杏仁體中央核(除了下丘腦室旁核，腦內(nèi)另一生產(chǎn)CRH的主要區(qū)域)的CRHmRNA水平上升[15]。

事實上，海馬和杏仁核沒有纖維直接投射到下丘腦室旁核神經(jīng)元，它們對HPA軸活動的控制都可能是通過下丘腦的局部GABA能神經(jīng)元回路而發(fā)揮作用的[16]。

圖2 杏仁核與海馬區(qū)對HPA軸活動的控制(紅色表示興奮性連接，黑色表示抑制性連接)

4 內(nèi)側前額葉與HPA軸活動的關系

大腦前額葉皮層與認知功能關系密切，該皮層分為眶部、背部、內(nèi)側部和外側部。內(nèi)側前額葉的功能涉及機體控制干擾，抑制與任務無關的表征。其背側區(qū)與各種運動行為相關，其腹側區(qū)與應激情緒及行為反應相關[17，18]。前額葉對杏仁核、HPA軸和腦干藍斑系統(tǒng)有抑制性下行投射[10]。

在大鼠正常的應激反應當中，內(nèi)側前額葉作為皮質(zhì)醇負反饋作用的靶點，通過與此區(qū)域高密度的皮質(zhì)激素受體相互作用，能有效抑制HPA軸的過度分泌[19]。動物研究表明，毀損大鼠右半球的內(nèi)側前額葉腹側區(qū)，可以明顯激活HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動，電刺激前額葉可顯著改變血漿皮質(zhì)激素的濃度，說明上述負反饋的作用。

通過功能核磁共振技術，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁患者的大腦左半球內(nèi)側前額葉容量減少，新陳代謝速率降低。這些都說明大腦內(nèi)側前額葉皮層在應激反應的調(diào)控及抑郁發(fā)病可能機制研究方面的重要性。

值得一提的是，Meaney在一項發(fā)育學研究當中，對大鼠進行出生后操作:從大鼠一出生起，到出生后21天止，每天將它們與母親分離15-20分鐘。結果發(fā)現(xiàn)這些大鼠成年后前額葉的糖皮質(zhì)激素受體密度顯著增加，這意味著前額葉對糖皮質(zhì)激素的敏感性增加，在額葉水平的皮質(zhì)激素負反饋變得更加有效，從而抑制皮質(zhì)激素的過量分泌[18]。

這和我們的經(jīng)驗不符，可以看出，上述實驗范式正是經(jīng)典的早期生活應激模型的建模方法，如果建模成功，一般可以在模型動物身上觀察到過高的HPA軸應激反應。這可能與前額葉對應激源的獨特反應有關，Diane Diorio等的研究表明，大鼠前額葉對不同種類的應激源(乙醚刺激和束縛應激)反應性有顯著不同:同樣是內(nèi)側前額葉毀損或在前額葉注射皮質(zhì)激素的大鼠，對于暴露在束縛應激當中的個體，其ACTH和皮質(zhì)激素的分泌反應增強；而經(jīng)受乙醚應激的個體則不出現(xiàn)此現(xiàn)象[19]，所以單單通過判斷前額葉水平的皮質(zhì)激素負反饋活動是否正常并不可靠，這大概也是在涉及到增強糖皮質(zhì)激素受體功能的抗抑郁藥物時，許多研究只考慮海馬區(qū)的相關變化，而不參考內(nèi)側前額葉區(qū)域受體變化的原因之一吧。

5 小結

事實上，涉及到控制及調(diào)節(jié)HPA軸應激反應的腦區(qū)有多個，其中最常被提及的是下丘腦室旁核(HPA軸的直接激活部位)、海馬(HPA軸的高位調(diào)節(jié)中樞)及杏仁核(應激反應執(zhí)行部位，同時其他腦區(qū)對HPA軸應激反應的調(diào)節(jié)作用亦不容忽視。

許多實驗證實HPA軸功能異常與抑郁癥有關，因此最近有學者提出，HPA軸可能部分參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。所以清楚了解正常狀態(tài)下HPA軸的活動特點及其調(diào)控以及抑郁狀態(tài)下相關調(diào)控發(fā)生的變化對探索抑郁癥的發(fā)病機理意義重大。