不同劑量氨磺必利對(duì)陰性癥狀精神分裂癥患者體內(nèi)激素、內(nèi)分泌代謝指標(biāo)和PANSS總評(píng)分的影響

徐學(xué)文 吳向平 翁金麗

精神分裂癥為臨床常見重性精神障礙，主要特征為認(rèn)知損害、思維障礙、情感障礙、社會(huì)功能損害，多為青壯年起病，復(fù)發(fā)率和致殘率高，病程遷延不愈［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球精神分裂癥終生患病率達(dá)3.8‰～8.4‰，我國(guó)約6.55‰［2］。精神分裂癥是一組癥狀群組成的臨床綜合征，通常分為陽(yáng)性和陰性癥狀，陽(yáng)性癥狀指異常的感知覺體驗(yàn)與行為，如幻覺、妄想等，其發(fā)生和突觸后膜的多巴胺D2受體亢奮有關(guān)；與陽(yáng)性癥狀相比，陰性癥狀易讓人忽視，主要表現(xiàn)在精神功能減退或缺失，其發(fā)生可能與多巴胺D1受體不足與5-羥色胺功能亢進(jìn)有關(guān)。精神分裂癥的治療通常以藥物為主，氨磺必利是一種非典型性抗精神病藥物，本文比較不同劑量氨磺必利對(duì)陰性癥狀精神分裂癥患者治療效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月至2019年10月本院陰性癥狀精神分裂癥患者122例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）≥60分，陽(yáng)性癥狀評(píng)分＜16分；（3）年齡18～60歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他精神類疾病；（2）出現(xiàn)過自殘、自殺傾向；（3）較為嚴(yán)重的軀體疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重心腦血管疾病等；（3）合并意識(shí)障礙、腦器質(zhì)性疾病，如腦外傷、帕金森疾病、活動(dòng)性癲癇等；（4）合并精神發(fā)育遲滯或物質(zhì)依賴；（5）合并代謝綜合征；（6）病情突然加重或出現(xiàn)較為嚴(yán)重并發(fā)癥；（7）不能配合；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）近1個(gè)月內(nèi)接受過電休克治療及經(jīng)顱磁刺激等治療。隨機(jī)分為高劑量組（n=41）、中劑量組（n=41）、低劑量組（n=40），脫落2例，每組各40例。高劑量組男22例，女18例；年齡23～59歲，平均年齡（42.39±8.73）歲；病程4～13年，平均（6.70±2.54）年。中劑量組包括男23例，女17例；年齡22～59歲，平均年齡（42.50±8.63）歲；病程3～14年，平均（6.82±2.77）年。低劑量組包括男21例，女19例；年齡23～58歲，平均（42.97±8.25）歲；病程3～15年，平均（6.90±2.84）年。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。

1.2 方法 正在服用抗精神病藥物者，均經(jīng)過2周藥物洗脫期后開始服藥，未使用抗精神病藥物者從入組開始用藥，治療過程中未使用其它抗精神病藥物，也不聯(lián)合使用心境穩(wěn)定劑或抗抑郁治療藥物，對(duì)于出現(xiàn)睡眠障礙的患者可酌情給予非苯二氮類藥物助眠。三組患者均給予氨磺必利（齊魯制藥有限公司）治療，初始劑量均50 mg/d，在2周內(nèi)逐漸增加劑量，低、中、高劑量組給藥劑量分別增加至50 mg/次，2次/d；150 mg/次，2次/d；250 mg/次，2次/d，維持治療，三組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效評(píng)定：治療前后采用PANSS量表評(píng)定精神癥狀嚴(yán)重程度，PANSS量表由陰性癥狀量表（N1～N7）、陽(yáng)性癥狀量表（P1～P7）、精神病理癥狀量表（G1～G16）三部分組成，總計(jì)30個(gè)條目，每個(gè)條目無到嚴(yán)重計(jì)分范圍為1～7分，總分30～210分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。PANSS減分率 =（治療前PANSS評(píng)分-治療后PANSS評(píng)分）/治療前PANSS評(píng)分×100%。療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：PANSS減分率≥75%；顯效：PANSS減分率50%～74%；有效：PANSS減分率25%～49%；無效：PANSS減分率＜25%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）體內(nèi)激素、內(nèi)分泌代謝指標(biāo)比較：于治療前、治療后取晨起空腹靜脈血3 ml，真空采血管抗凝，常溫下3500 r/min離心10 min，通過微粒酶免疫測(cè)定法測(cè)定空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量；貝克曼Dxl800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪酮（TESTO）含量。（3）不良反應(yīng)：比較三組患者治療期間主要不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)價(jià)副反應(yīng)狀態(tài)，該量表包括35個(gè)條目，按照無：0分，輕：1分，中：2分，重：3分，比較三組TESS評(píng)分結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 三組PANSS評(píng)分比較 見表2。

表2 三組治療前后PANSS評(píng)分比較分（±s）

表2 三組治療前后PANSS評(píng)分比較分（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與低劑量組比較，#P＜0.05

組別 評(píng)定項(xiàng)目 治療前 治療后1個(gè)月治療后2個(gè)月治療后3個(gè)月高劑量組（n=40）陽(yáng)性癥狀 12.23±3.24 11.80±3.27 11.70±2.94 11.40±3.03陰性癥狀 41.26±3.84 37.43±3.15*# 34.06±3.91*# 31.65±4.06*#精神病理 25.77±7.30 23.10±6.26* 22.17±6.03* 21.82±5.71*總分 79.26±7.42 72.33±6.95*# 67.93±6.98*# 64.87±5.46*#中劑量組（n=40）陽(yáng)性癥狀 12.80±3.11 12.25±2.79 11.74±2.23 11.90±3.10陰性癥狀 42.05±4.02 37.06±3.84*# 34.10±3.07*# 31.04±4.21*#精神病理 25.91±7.05 23.24±6.33* 22.06±6.14* 21.67±5.14*總分 80.76±7.06 72.55±5.87*# 67.90±5.05*# 64.61±5.13*#低劑量組（n=40）陽(yáng)性癥狀 11.99±3.73 11.56±3.85 11.27±2.83 11.20±3.05陰性癥狀 42.83±4.23 39.25±3.05* 37.03±3.19* 34.11±4.20*精神病理 25.84±6.20 24.91±5.67* 22.49±5.66* 22.05±5.01*總分 80.66±6.74 75.72±5.75 70.79±5.64 67.46±4.64

2.3 三組治療前后體內(nèi)激素水平比較 見表3。

表3 三組治療前后體內(nèi)激素水平比較（±s）

表3 三組治療前后體內(nèi)激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 性別 PRL（ng/ml） E2（pmol/L） TESTO（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組 男(n=22） 24.30±6.15 38.05±5.26*77.51±21.57 115.39±30.69*9.52±3.07 10.98±3.50女(n=18） 29.40±7.42 43.79±6.03*150.44±41.49 182.73±45.92*0.99±0.23 1.02±0.30中劑量組 男(n=23）24.85±5.84 37.23±4.13*80.05±20.06 111.85±31.49*9.49±2.93 10.47±3.21女(n=17）29.33±7.05 42.66±5.17*152.30±39.75 178.88±42.73*1.01±2.65 1.04±0.28低劑量組 男(n=21） 24.66±6.02 37.36±4.39*79.06±19.97 110.66±26.25*9.52±3.07 10.33±3.48女(n=19） 29.91±6.49 42.28±4.72*153.38±26.26 176.30±47.91*0.99±0.23 1.03±0.27

2.4 三組治療前后生化指標(biāo)比較 見表4。

表4 三組治療前后生化指標(biāo)比較（x±s)

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 三組患者主要不良反應(yīng)以發(fā)生情況及TESS評(píng)分比較

3 討論

作為精神分裂癥核心癥狀群，陰性癥狀與疾病預(yù)后有著緊密聯(lián)系，患者陰性癥狀越突出，治療難度也越大，遠(yuǎn)期預(yù)后越差，對(duì)社會(huì)功能造成損害也越嚴(yán)重，患者無法正常融入生活，導(dǎo)致陰性癥狀進(jìn)一步加重，這也是導(dǎo)致患者精神殘疾的重要原因之一［3］。陰性癥狀出現(xiàn)的機(jī)制可能與患者額葉和額前葉皮質(zhì)多巴胺活性下降，5-羥色胺分泌增多有關(guān)。研究顯示［4］第二代抗精神病藥物氨磺必利對(duì)于陰性癥狀的治療效果優(yōu)于其他抗精神病藥物。

本資料結(jié)果顯示，三組患者治療后PANSS總分較治療前降低，其中陰性癥狀顯著改善，表明氨磺必利可有效改善陰性癥狀精神分裂癥患者陰性癥狀，比較三組患者治療后PANSS總分差異，中劑量組治療后PANSS總分低于低劑量組，表明適量加大給藥劑量，有利于提高患者臨床療效，但高劑量組臨床療效與中劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明當(dāng)氨磺必利給藥劑量由300 mg/d提高至400 mg/d時(shí)，陰性癥狀精神分裂癥患者臨床療效并未隨之提高，這可能是由于隨氨磺必利劑量的提高，其作用機(jī)制逐漸轉(zhuǎn)向于選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)中部的突觸后DA受體，更有利于陽(yáng)性癥狀的改善，JOON等［5］研究結(jié)果支持本結(jié)論。

臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物可阻斷漏斗結(jié)節(jié)通路以及多巴胺黑質(zhì)紋狀體通絡(luò)多巴胺受體，降低多巴胺對(duì)PRL的抑制作用，提高血清PRL水平。血清PRL升高是多種類型非典型抗精神病藥物較為常見的毒副反應(yīng)，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、女性月經(jīng)失調(diào)、男性性功能障礙、乳房腫脹、男性乳房女性化等，降低患者依從性，影響治療效果。李芹等［6］研究結(jié)果顯示，氨磺必利用藥劑量對(duì)PRL的變化無預(yù)測(cè)作用，即氨磺必利引起的PRL變化不存在劑量依賴性，在低劑量使用氨磺必利時(shí)也應(yīng)關(guān)注PRL水平的變化。本資料中，不同給藥劑量患者治療后血清PRL比較無明顯差異，與上述研究結(jié)果一致，低劑量的氨磺必利也致PRL升高原因可能是氨磺必利在垂體積累，小劑量氨磺必利使用也足以使PRL升高。性激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞釋放、合成的激素，主要經(jīng)肝腎代謝后以糞便、尿液形式排出。本資料結(jié)果顯示，治療后患者血清E2水平明顯高于治療前，但不同給藥劑量間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同于陳春等［7］研究結(jié)果。

氨磺必利藥物不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)，這與藥物較高的外周分布特點(diǎn)有關(guān)，其中最常見的不良反應(yīng)為錐體外系不良反應(yīng)，這也是大多數(shù)抗精神病藥物難以避免的不良反應(yīng)。研究表明［8］長(zhǎng)期服用抗精神病藥物可引起體質(zhì)量增加，糖脂代謝異常，增加代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)，因此評(píng)估氨磺必利對(duì)精神分裂癥患者糖脂代謝指標(biāo)等的影響有重要意義。本資料顯示，治療后三組患者治療后LDL、TC、TG水平均較治療前升高，氨磺必利可通過對(duì)組胺、多巴胺及5-羥色胺受體等影響，而促使患者體重增加，其出現(xiàn)血脂代謝異常概率增加，同時(shí)氨磺必利可影響脂肪細(xì)胞胰島素受體數(shù)目、親和力，進(jìn)而影響脂類代謝調(diào)節(jié)，加強(qiáng)脂類分解，促使TG、TC、LDL-C含量升高。本資料中，高劑量組脂代謝紊亂狀態(tài)明顯高于低劑量組患者，表明隨著給藥劑量提高，氨磺必利可加重精神分裂癥患者脂代謝紊亂。本研究低劑量組副反應(yīng)TESS評(píng)分低于中劑量組與高劑量組，提示氨磺必利給藥劑量為100 mg/d時(shí)，聯(lián)合氯氮平治療陰性癥狀精神分裂癥相較于300 mg/d、400 mg/d劑量，用藥安全性較高，不良反應(yīng)少。