中性粒細胞/淋巴細胞比值對胰腺癌放療預后的評估

邸玉鵬，孟玲玲，任剛，李宏奇，常冬姝，李平，李晶，康曉黎，龐海峰，王軒，王穎杰，夏廷毅

1. 中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學中心 放療科，北京 100142；2. 中國人民解放軍總醫(yī)院 放射治療科，北京 100853

引言

研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌治療效果差，80%～90%的胰腺癌就診時已無法手術(shù)切除[1]。幸而，立體定向放射治療胰腺癌可顯著提高腫瘤局部控制率，延長患者生存時間[2-3]。其中，外周血的中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR）作為機體炎性反應指標，便捷有效，已被廣泛用于多種惡性腫瘤的預后研究[4]，但是關(guān)于NLR在胰腺癌放療中的預后價值研究極少，本研究探討NLR在胰腺癌放療中的預后價值，為胰腺癌個體化治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準

納入標準：① 經(jīng)組織學或細胞學病理確診；若無病理診斷，需有臨床診斷（黃疸、腹脹/痛及消瘦三個癥狀中的1項或以上；血清CA19-9明顯增高或動態(tài)增高超過正常值上線；內(nèi)科常規(guī)治療無效）、影像學診斷（CT診斷胰腺腫塊，并經(jīng)3期CT、PET/CT及核磁三項檢查中至少兩項確認）、多學科會診確診；② 確診前后7 d內(nèi)有完整的血常規(guī)報告者；③ 采用2010年胰腺癌UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)[5]；④ 體力狀態(tài)KPS評分≥60分；能平臥至少30 min者；⑤ 診療資料及隨訪資料完整并簽訂知情同意書。

1.1.2 排除標準

排除標準：① 既往接受胰腺癌局部放療或系統(tǒng)治療；② 治療前存在感染；③ 治療前合并有其他系統(tǒng)疾病，如心腦腎臟疾病者；④ 曾患有其他惡性腫瘤；⑤ 自身免疫相關(guān)性疾病；⑥ 懷孕、哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標準

剔除標準：① 無法控制的腸道梗阻或胃十二指腸潰瘍及出血；② 失訪病例；③ 不可控制的腹水、治療過程中疾病急速進展。

1.2 外周血NLR檢測

在放療前1周內(nèi)，抽取患者末梢血或靜脈血，血RT檢測由中心臨床檢驗科負責。根據(jù)血常規(guī)中中性粒細胞計數(shù)絕對值及淋巴細胞計數(shù)絕對值，計算得到NLR。患者放療前外周血白細胞總數(shù)均為正常水平，放療前外周血NLR數(shù)值介于1.10～13.29，中位數(shù)2.92。

1.3 放療方案

1.3.1 胃腸顯影

患者需空腹口服碘帕醇稀釋液行腸道顯影準備（濃度3%，上海博萊科信藥業(yè)有限責任公司，37 gI/100 mL），CT定位掃描前15 min頓服，無需憋尿。

1.3.2 模擬定位

患者需雙手上舉，仰臥位，采用熱塑成型體網(wǎng)進行胸腹部固定，碘帕醇100 mL快速靜脈注射，平靜呼吸，行增強掃描，層厚4 mm，掃描范圍：肝臟膈頂至雙側(cè)髂骨上棘。

1.3.3 勾畫靶區(qū)

定位影像需上傳至TPS系統(tǒng)，行靶區(qū)勾畫，腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV）=原發(fā)腫瘤加周邊轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVnd）；臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）即GTV三維空間外擴5 mm，包括GTV（原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)），少部分患者在此基礎(chǔ)上臨床靶區(qū)也包括了未受侵及可疑受侵的區(qū)域淋巴結(jié)。計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）定義為CTV垂直軸位方向外擴10 mm，水平軸位方向外擴5 mm。危及器官：十二指腸、脊髓、胃、小腸、肝臟及雙側(cè)腎臟。

1.3.4 制定計劃

在螺旋斷層放療計劃系統(tǒng)中制定物理計劃，GTV、CTV、PTV劑量分別為 65～70 Gy、60 Gy、50 Gy，分次15～20 F 完成。十二指腸 D10≤35 Gy，D5≤40 Gy，D3≤45 Gy，D1≤ 50 Gy；胃、 小 腸 D10≤ 40 Gy，D5≤ 45 Gy，D3≤50Gy，D1≤55 Gy；腎臟V20≤30 Gy；脊髓 D1≤40 Gy；肝臟 V30≤30 Gy。

1.4 隨訪及評價

所有患者均采用門診就診、科室專員定期隨訪等方式隨診，治療后第1個月及第3個月隨訪，之后每3個月進行1次隨訪。總生存時間（Overall Survival，OS）指放療第1 d到隨訪終點或患者死亡時間。比較不同臨床參數(shù)患者中位生存時間（Median Survival Time，MST）。

1.5 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0軟件。生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank法檢驗比較生存曲線差異。NLR臨界值的判斷采用ROC曲線，以靈敏度和特異度之和最高的NLR為截斷值，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療及隨訪結(jié)果

自2011年5月至2013年5月共收治III期胰腺癌患者41例，其中男性24例，女性17例；中位年齡為64歲（36～82歲）。放療前CA19-9結(jié)果有5例在正常范圍，其余在45.67到5169 U/mL之間，中位值292 U/mL。療前KPS＜80者13例，≥80者28例。19例行減黃術(shù)或改道手術(shù)。根據(jù)2002AJCC分期標準，臨床或手術(shù)分期均為III期，有27例經(jīng)細胞學或病理學證實，其中26例為腺癌，1例肉瘤樣癌。截至觀察日期2017年5月10日，均未失訪，隨診時間4到54個月，中位生存時間12個月。

放射治療均采用螺旋斷層放療，單純放療30例。11例接受同步放化療（26.8%）。同步化療方案：3例為吉西他濱注射液靜脈滴注（600 mg/m2/周，1.0g/支）；8例為口服替吉奧（75 mg/m2/d，用4周停2周），放療第1天口服替吉奧膠囊（20 mg/粒）。治療過程中根據(jù)病人的實驗室檢查結(jié)果及臨床反應，及時給予升白細胞治療、抑酸及止吐等對癥處理。

放療結(jié)束后29例患者行序貫化療至少1周期（吉西他濱注射液、紫杉醇注射液、奧沙利鉑注射液、替吉奧膠囊、卡培他濱片、順鉑注射液、卡鉑注射液）。12例未行化療患者中3例因腹脹、惡心等嚴重胃腸道反應拒絕化療；5例因心肺功能不全拒絕化療（冠心病、冠脈支架置入術(shù)后、肺功能不全等）；4例因嚴重骨髓抑制、身體狀況差，無法行序貫化療。

2.2 不同臨床參數(shù)患者MST比較治療

依據(jù)ROC曲線（圖1），選取NLR=2.86（敏感度94.1%，特異度83.3%）為分界值將患者分為高NLR組者21例，低NLR組者20例。Log-rank檢驗結(jié)果顯示（圖2）：高NLR組MST（9個月）與低NLR組（21個月）比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖1 ROC曲線確定NLR值

圖2 放療前不同NLR水平與胰腺癌患者中位生存時間的關(guān)系

兩組患者的年齡、性別、KPS評分、放療前是否行PTCD及支架減黃術(shù)、腫瘤位置、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無、是否同步化療、CA19-9水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床參數(shù)患者MST比較

3 討論

胰腺癌治療效果極差，5年生存率僅2%～3%[6]。早期診斷困難，常規(guī)放化療療效有限。立體定向放射治療實體腫瘤取得了顯著療效獲益[7]。應用Tomotherapy系統(tǒng)進行高劑量少分次的放射治療胰腺癌時，如何準確選擇放療劑量及分割模式仍是難題。TNM分期雖可用于胰腺癌的診斷及判斷有無手術(shù)指征，但作為放療預后指標卻不盡如人意。臨床現(xiàn)狀是仍缺乏簡易便捷的方法以評估胰腺癌預后[8-9]。

腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展與其微環(huán)境息息相關(guān)，二者互生互長。炎癥因素是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。多項研究表明，作為機體炎癥反應指標的NLR是探究腫瘤微環(huán)境的一項重要指標[10-12]。而且NLR作為全身炎癥指標，更容易獲取，更加經(jīng)濟準確。中性粒細胞可促進腫瘤生長及血管生成。其主要通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9和中性粒細胞蛋白酶來促進腫瘤新生血管，加快腫瘤細胞遷移及侵襲[13]。淋巴細胞參與免疫應答。其主要成分調(diào)節(jié)型T淋巴細胞，可經(jīng)由細胞毒作用抑制腫瘤增殖[14]。體外共同培養(yǎng)中性粒細胞和淋巴細胞時，隨著中性粒細胞的比例增加，其細胞溶解活性逐步受到抑制[15]。因此，NLR反映了對腫瘤的免疫能力，放療前高NLR與預后差相關(guān)。

本研究提示高NLR組MST（9個月）少于低NLR組（21個月），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）；MST在年齡、性別、KPS評分、放療前是否行PTCD及支架減黃術(shù)、腫瘤位置、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無、是否同步化療、CA19-9水平上差異無統(tǒng)計學意義；眾多研究中NLR的分界值選擇雖不盡相同，卻都在2～5之間[16]。本研究通過ROC曲線得到最佳截斷值，提示2.86是較好的指標。放療前高NLR預后差，放療耐受度低，OS更短，提示臨床可適當更改治療方案。

雖然NLR作為胰腺癌的獨立預后因素仍存在爭論，但其為血常規(guī)的簡單衍生物，簡便性極高，可反映胰腺癌腫瘤微環(huán)境的動態(tài)平衡，利于判斷哪些患者將從放療中獲益，指導臨床制定個體化的放療方案及后續(xù)治療，其意義重大。

近年來，放療中低劑量照射區(qū)域體積對循環(huán)淋巴細胞數(shù)目研究較多，提示循環(huán)淋巴細胞較少的患者OS明顯更低[17]。放療中淋巴細胞絕對值的最低值可作為預后的獨立影響因素[18]。脾臟的V5與淋巴細胞絕對值的最低值密切相關(guān)。放療中保護脾臟，降低脾臟受照射劑量可減少放療對循環(huán)淋巴細胞的影響[19]。下一步研究重點在于聯(lián)合脾臟的低劑量照射區(qū)域體積及ALI、LMR等炎癥指標，以更加精確地評估胰腺癌的預后。