口咽癌VMAT與HT的放射性口腔黏膜炎發生率及劑量學研究

孟玲玲，邸玉鵬，蔡博寧，解傳濱，鞏漢順，趙大偉，馬林

1. 中國人民解放軍總醫院 放射治療科，北京 100853；2. 中國人民解放軍空軍特色醫學中心 放療科，北京 100142

引言

頭頸部腫瘤患者放療過程中放射性口腔黏膜炎發生率可達90%～97%，其中≥3級放射性口腔黏膜炎占34%[1-2]。局部中晚期口咽癌患者放療時常聯合誘導化療、同步化療及分子靶向治療等綜合治療，≥3級放射性口腔黏膜炎的發生率更高，使患者進食、發音和吞咽功能下降，部分患者會因為不能耐受口腔黏膜炎疼痛或是營養不良而中斷治療，影響了患者治療的連續性及療效[3-4]。容積旋轉調強放療（Volume-Modulated Arc Radiotherapy，VMAT）和螺旋斷層調強放療（Helical Tomotherapy，HT）是目前頭頸部腫瘤放療常用的兩種放療技術，文獻報道HT在提高靶區劑量、減少危及器官受量方面更有優勢[5-7]，但少有文獻報道HT的劑量學優勢是否能轉化為臨床療效獲益，尤其是能否減輕放射性口腔黏膜炎的發生率及程度。本研究選取實施VMAT和HT的口咽癌患者各22例，將兩組放療計劃的劑量學參數和不同級別放射性口腔黏膜炎的發生率進行對比，尋求劑量學優勢與臨床療效的關系，為臨床選取更合適的放療技術提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年6月至2018年6月我院行VMAT和HT的患者各22例，兩組患者的年齡、性別、KPS評分、T分期、N分期、化療方式及是否應用分子靶向藥物等基本資料均無統計學差異（表1）。

表1 44例口咽癌患者一般資料[n（%）]

1.2 放射治療

所有患者均采取仰臥位頭頸肩熱塑膜固定，靶區及危及器官由同一放療醫師按照口咽癌勾畫指南[8]在Pinnacle 8.0（荷蘭Philips公司）工作站進行勾畫。原發病灶（GTVnx）外擴3 mm定義為pGTVnx，咽后及頸部可見陽性淋巴結（GTVnd）外擴3 mm定義為pGTVnd；高危亞臨床病灶（CTV1）為具有高危腫瘤浸潤可能的區域，低危亞臨床病灶（CTV2）為需接受預防照射的淋巴引流區，CTV1、CTV2外擴5 mm后分別定義為PTV1、PTV2。pGTVnx、pGTVnd、PTV1、PTV2 的處方劑量分別 69～70 Gy、69～70 Gy、60 Gy和54 Gy，分33次照射，5次/周，要求處方劑量至少覆蓋95%的靶區體積。VAMT組在Varian Elipse 8.6計劃治療系統做計劃，選用雙弧快速容積旋轉調強設計，機架選擇范圍分別是179～181°和181～179°。HT組在Hi-Art4.3計劃系統做計劃，螺距、鉛門寬度和調試因子分別為0.287、2.5 cm和2.7。危及器官劑量限制：腮腺mean＜28 Gy、甲狀腺mean＜35 Gy、脊髓 max＜45 Gy、腦干max＜45 Gy、咽 -食管 V40＜30%、口腔 V40＜30%。

1.3 化療及靶向治療

誘導化療方案為2周期紫杉類聯合鉑類藥物，同步化療方案為2～3周期單藥鉑類藥物，同步放化療期間部分患者聯合尼妥珠單抗靶向治療。

1.4 計劃評估比較

分析靶區的 D1%、D5%、D95%、D99%、適形度指數(Conformity Index，CI)和均勻性指數(Homogeneity Index，HI)，并通過劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram，DVH）計算每例患者的口腔體積、最大劑量Dmax，平均劑量 Dmean，最小劑量Dmin、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45、V50、V55、V60及治療時間。

1.5 口腔黏膜炎監測

所有患者放療期間每周由主治醫師進行放療反應評估，采用放射治療腫瘤協作組（RTOG）急性放射損傷分級標準[9]評級放射性口腔黏膜炎。0級：無變化；1級：充血/可有輕度疼痛，無需止痛藥；2級：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；3級：融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級：潰瘍、出血、壞死。發生≥2級口腔黏膜炎的患者給予本院供應的康復新液含漱對癥治療。

1.6 統計學處理

用SPSS 22.0軟件進行數據分析，用（±s）表示，連續變量比較采用t檢驗，分類變量比較符合正態分布采用χ2檢驗方法，不符合正態分布采用秩和檢驗,P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區劑量學比較

兩組放療計劃靶區劑量分布均滿足臨床要求。與VMAT計劃相比，HT組的D99%較 大（P＜0.05），D1%、D5%、D95%無統計學差異（P＞0.05）；HT組CI更接近1（P＜0.05），表明適形度更好；HI兩組無統計學差異（P＞0.05），表明兩組靶區均勻性相似（表2）。

表2 兩組治療計劃靶區劑量參數比較（±s）

表2 兩組治療計劃靶區劑量參數比較（±s）

劑量學參數 VMAT HT F值 P值pGTVnx D1% 73.78±0.31 74.18±0.23 1.154 0.362 D5% 73.49±0.37 74.26±0.34 0.334 0.794 D95% 69.73±0.43 69.89±0.23 0.359 0.767 D99% 67.86±0.43 68.79±0.44 4.328 0.005 HI 1.056±0.007 1.055+0.006-0.048 0.891 CI 0.906±0.235 0.976±0.274-2.245 0.046 PTV1 D1% 72.93±0.32 72.98±0.28 0.578 0.732 D5% 69.21±0.28 69.35±0.31-1.598 0.153 D95% 60.87±0.18 60.32±0.15-2.386 0.053 D99% 59.62±0.53 59.28±0.43 2.875 0.010 HI 1.032±0.006 1.028±0.006-0.126 0.762 CI 0.732±0.051 0.847±0.043-1.986 0.034 PTV2 D1% 69.73±0.32 69.89±0.35 0.457 0.732 D5% 66.32±0.41 66.53±0.37-1.698 0.153 D95% 50.76±0.21 50.91±0.18-3.534 0.053 D99% 49.72±0.56 49.89±0.62 3.765 0.010 HI 1.023±0.005 1.019±0.007-0.237 0.762 CI 0.865±0.049 0.924±0.033-1.867 0.042

2.2 口腔劑量學比較

兩組口腔體積無統計學差異（P＞0.05）。與VMAT計劃相比，HT組口腔的Dmin值更大，V35更?。≒＜0.05）；V15、V20、V25有較大趨勢（P＞0.05），Dmax值、Dmean值、V30、V40、V45、V50、V55、V60有較小趨勢（P＞0.05），表明HT計劃的口腔低劑量照射體積較大，而高劑量照射體積較小（表3）。

表3 兩組治療計劃口腔劑量參數比較（±s）

表3 兩組治療計劃口腔劑量參數比較（±s）

劑量學參數 VMAT HT 95%CI P值體積 149.39±48.69 169.33±27.78 1.421 0.103 Dmax 72.72±4.57 73.18±2.68 0.179～0.195 0.189 Dmin 7.33±4.84 12.12±3.21 0.001～0.003 0.002 Dmean 37.15±5.14 35.20±2.74 0.481～0.501 0.481 V15 92.83±10.20 96.97±4.24 0.292～0.310 0.301 V20 80.32±15.44 82.31+8.89 1.000～1.000 1.000 V25 63.97±17.10 65.09±8.63 0.621～0.640 0.622 V30 53.42±15.46 50.25±6.63 0.099～0.111 0.100 V35 42.74±15.46 39.06±5.66 0.042～0.057 0.047 V40 34.53±15.34 31.49±5.04 0.153～0.167 0.159 V45 28.54±15.12 26.29±4.92 0.925～0.935 0.925 V50 24.06±14.69 21.96±5.10 0.865～0.878 0.869 V55 20.36±13.85 18.00±5.26 0.866～0.879 0.869 V60 16.38±12.63 13.67±5.28 0.966～0.972 0.963

2.3 治療效率

HT計劃跳數（MUs）和治療時間均大于VMAT計劃，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4），表明VMAT治療效率更高。

表4 兩組治療計劃機器跳數與治療時間比較（±s）

表4 兩組治療計劃機器跳數與治療時間比較（±s）

劑量學參數 MUs 治療時間/s VMAT 786.82±94.15 187.59±2.38 HT 4934.36±426.25 353.19±30.55 F值 24.912 7.672 P值 ＜0.001 0.009

2.4 急性口腔黏膜炎發生率

兩組不同級別的口腔黏膜發生率有統計學差異（P＜0.05），VMAT組3級口腔黏膜炎發生率高，為63.6%；HT組2級口腔黏膜炎發生率高，為54.6%。表明HT計劃可能會減少重度口腔黏膜炎的發生率（表5和圖1）。

表5 兩組放射性口腔黏膜炎發生率比較

圖1 VMAT組和HT組口腔黏膜炎發生率比較

3 討論

目前頭頸部腫瘤放療常用的兩種放療技術為VMAT和HT，HT在提高靶區劑量、減少正常器官受照射劑量方面更有優勢，但VMAT治療效率更高、放療費用更少[5-7,10]。本研究選取了實施VMAT和HT的口咽癌患者各22例，兩組的臨床資料無統計學差異，將兩組放療計劃的劑量學參數進行對比，結果顯示VMAT和HT計劃均能滿足腫瘤靶區劑量分布要求，HT計劃中靶區的D99%較大，CI更接近1（P＜0.05），但VMAT計劃的MUs及治療時間明顯低于HT組（P＜0.05），和既往研究報道一致[6,11]。

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者最常見的放療相關毒副反應，通常在放療10～20 Gy時出現癥狀，常見的癥狀有口腔黏膜輕度紅腫、口腔干燥、疼痛或灼熱感[9,12]。頭頸部腫瘤患者放療期間同步應用表皮生長因子受體抑制劑或氟尿嘧啶類化療藥物，可以進一步提高放療的療效，但治療過程中口腔黏膜炎的發生時間和程度可能會提前和增加[13-14]。研究報道，口腔衛生不良、化療、口腔酸堿度（pH值）、吸煙、抗生素使用是導致放射性口腔黏膜炎的獨立危險因素[15]。

放療技術的進步可以對部分口腔黏膜進行更好的保護。Musha等[16]通過研究39例頭頸腫瘤碳離子放療患者的黏膜劑量反應關系，發現硬腭和舌面發生≥2級放射性黏膜炎的閾劑量（等效生物劑量）分別為43.0 Gy和54.3 Gy。蔡博寧等[17]通過分析80例進行調強放療的局部晚期下咽及喉鱗癌患者的劑量學因素及急性口腔黏膜炎的關系，多因素分析顯示口腔V30是發生≥2級放射性口腔黏膜炎的獨立影響因素。Mazzola等[18]通過觀察50例進行VMAT的口腔/口咽癌患者，發現≥2級放射性黏膜炎與口腔黏膜體積 Dmean≥ 50 Gy、V45＞40%、V50＞30%、V55＞20% 等因素相關。Dean等[19]用立體劑量學和機器學習的方法制作出頭頸部重度急性放射性口腔黏膜炎的NTCP模型，發現重度黏膜炎與接受中高劑量的口腔黏膜體積相關。鄭斯明等[20]通過研究鼻咽癌調強放療中口腔黏膜的保護方法，發現放射性口腔黏膜炎與口腔V40、V45、V50、V55和平均劑量明顯相關。

本研究發現，HT計劃中口腔體積的Dmin值更大，V35更低（P＜0.05），Dmax、Dmean、V30、V40、V45、V50、V55、V60更小，V15、V20、V25更大，表明HT計劃的口腔低劑量照射體積較大，而高劑量照射體積較小。有研究報道，選擇VMAT或HT治療的下咽及喉部鱗癌患者的放射性口腔黏膜炎發生率無統計學差異[21]。但本研究發現，VMAT組3級放射性口腔黏膜炎發生率高，為63.6%；HT組2級放射性口腔黏膜炎發生率高，為54.6%，HT計劃能減少重度放射性口腔黏膜炎的發生率（P＜0.05）。結合本研究的口腔劑量學結果，說明放射性口腔黏膜炎的發生可能與口腔中的高照射劑量體積，尤其是V35相關，結果和既往研究一致[16-20]，但本研究并未做放射性口腔黏膜的相關因素分析，此結論還需要進一步臨床試驗驗證。

綜上所述，VMAT和HT計劃均能滿足口咽癌靶區劑量分布要求，HT計劃有更高的適形度，口腔接受中高照射劑量體積更小，≥3級放射性口腔黏膜炎發生率更低，HT計劃劑量學的優勢有可能會轉化為對口腔黏膜炎的保護；但VMAT的治療時間更短、治療效率更高。所以在實際臨床工作中，可根據患者需求進行選擇，對生活質量要求高，尤其是不能耐受嚴重口腔黏膜炎的患者，建議選擇HT技術；對于不能耐受長時間治療的患者，尤其是患有幽閉恐懼癥的患者，可選擇治療時間更短的VMAT技術。本研究的不足之處在于，一是患者樣本量較少，HT計劃劑量學的優勢是否可轉化為對口腔黏膜炎的保護作用尚需大樣本量證實；二是僅將兩組患者靶區劑量學及臨床實際發生的放射性口腔黏膜炎進行了對比，并未進行放射性口腔黏膜炎劑量學相關因素的分析。我們將以本研究結果為基礎，進一步探尋口咽癌放療過程中發生放射性口腔黏膜炎的影響因素，為頭頸部腫瘤患者順利進行放療保駕護航。