CyberKnife系統中肝癌計劃實施劑量計算及驗證的評價研究

解放軍總醫院第一醫學中心 放射治療科，北京 100853

引言

肝癌是全球第五大最常見的腫瘤，是癌癥相關死亡的第三大原因[1-2]。手術切除是目前最為有效的治療方法，但滿足外科手術切除條件的患者較少[3]。近年來，隨著計算機和醫學影像學的發展，精確放射治療在肝癌的總和治療中取得了一定的作用。肝臟屬于運動器官，上下活動的范圍大約為2 cm，常規放射治療會導致腫瘤“脫靶”現象，導致正常肝臟組織受到不必要的照射，容易引起肝損傷，而且腫瘤組織出現欠量[4]，造成腫瘤復發。CyberKnife（CK）可以通過金標植入，采用紅光同步呼吸追蹤系統、實時影像引導等功能改善治療范圍，并且最大限度的避開了毗鄰的放射敏感器官腸道、胃、十二指腸等，提高了腫瘤局控率、生存率，降低了毒副反應。

CK系統作為新型的立體定向放射外科治療設備，代表著腫瘤立體定向放射治療的進步[5-7]。CK治療計劃系統（MultiPlan?）配置有射線追蹤（Ray-Tracing，RT）和蒙特卡羅（Monte Carlo，MC）兩種算法，二者劑量計算的結果存在一定的差異[8-9]；通常認為MC算法作為劑量沉積計算的金標準，其劑量計算準確性更高。但是由于計算效率、硬件等因素的影響，目前國內外CK系統的臨床應用中用戶普遍更多采用RT算法，并未普遍采用MC算法，且對于不同臨床需求中采用何種算法缺乏明確的界定和數據支持。本研究回顧性分析33例肝癌患者兩種算法劑量計算及計劃驗證的差異，分析和評估其準確性、可靠性，從而為不同算法在臨床應用中的選擇提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2018年1月至2019年12月在本院就診的肝癌患者33例，其中男性26例，女性7例。年齡33～86歲，中位年齡64歲。患者基本情況如表1所示。

表1 33例肝癌患者資料

1.2 儀器設備

采用德國SIEMENS放療專用大孔徑模擬定位CT和GE定位MRI；圖像融合和輪廓勾畫工作站（MIM MaestroR，6.9.5版本）；德國PTW公司UNIDOS webline型靜電計、PTW 31010（0.125cc）型電離室和固體水；美國ISP公司EBT3膠片。CK數據管理系統（CyberKnife Data Management System，CDMS）和治療計劃系統MultiPlan?（4.0.2）。

1.3 患者體位固定及靶區和危及器官勾畫

在CK治療定位前約一周在CT引導下經皮肝臟于腫瘤內部或腫瘤附近植入3～6枚金標，作為腫瘤定位及治療追蹤的參考系統。待金標的位置相對穩定后，采用真空墊固定并行CT、MRI定位掃描，掃描范圍從膈頂上10 cm至右腎下界，層厚1 mm，掃描完成后將圖像經過網絡傳輸至MIM工作站，由臨床醫師勾畫GTV，并勾畫重要危及器官包括正常肝組織、心臟、脊髓、胃和十二指腸、小腸、結腸肝區、胰腺、肺、腎臟等。

1.4 計劃設計

采用非等中心、非共面照射模式，按照靶區2/3最大徑尺寸選擇相應大小限光筒，同時選擇一個比其小1～2檔的另一個較小尺寸限光筒[10]。所有患者都采用Sequentia模塊進行計劃優化，在計劃優化過程中，為提高治療計劃實施效率，設置好每例計劃最大單野MU值，計劃的總跳數等參數。優化完成后，將計算框覆蓋范圍拉大，使之包括所有CT掃描體素。為了方便比較兩種算法的劑量學差異，首先采用高精度計算網格的RT算法進行精算，記錄腫瘤靶區和危及器官的各項劑量指標，然后保持所有計劃參數不變，采用MC進行重新精算，不確定度設置成1%。處方劑量統一設定為50/5F，處方劑量線設為70%。

1.5 計劃評估

治療計劃設計完成后，通過等劑量曲線分布對各組計劃進行評估，通過劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）獲取靶區及各危及器官相關劑量學參數，其中靶區劑量評估包括靶區劑量體積參數D98、D95、D90、D50、D10、D5，劑量分布的均勻性指數（Homogeneity Index，HI）、適形度指數（Conformal Index，CI）、新適形指數（New Conformal Index，nCI）、靶區外正常組織劑量跌落梯度參數（Gradient Index，GI），GI意義在于反映靶區外的劑量跌落情況，較小的GI表示靶區外劑量擴散較少，劑量跌落急劇[11]。對于危及器官的評價主要參考AAPM 101號報告的劑量限值[12]。

1.6 驗證計劃的設計與實施

選取10例已完成計劃移植到PTW固體水模體，首先采用RT算法的高精度計算網格行精算。考慮到免沖洗EBT3膠片只能采集0.1～1000 cGy劑量范圍的限制，計算時將Scale值設為0.7，對劑量進行比例縮放的降低，保證膠片中計算的劑量小于1000 cGy，排除因劑量過高引起的測量誤差。計算完成保存后采用MC算法，將不確定度設為1%重新精算，精確計算完成后對QA計劃進行保存。

執行驗證計劃，記錄劑量儀讀數，從模體中取出膠片并記錄好患者姓名和照射完成時間，在照射完成24 h掃描膠片得到測量的平面劑量分布。將電離室測量的點劑量分別與RT和MC兩種算法計算的點劑量進行比對，得到相應的誤差值。將膠片采集到的實測劑量圖像導入到FilmQA Pro 2016膠片分析軟件中，采用2%/2 mm、3%/2 mm兩種評價標準組合分別與兩種算法得到計劃劑量分布進行Gamma分析，定量評價兩種算法的計算差異。

1.7 統計學方法

所有計劃完成后通過DICOM協議傳輸至MIM工作站進行數據讀取。采用SPSS 19.0軟件對計劃進行數據分析，首先檢驗樣本數據是否服從正態分布，若滿足正態分布對兩種算法計算結果的參數比較采用配對t檢驗分析。數據結果用均值±標準差（±s）表示，P＜0.05代表差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌劑量分布比較

如圖1所示的劑量分布可以看出兩種算法處方劑量均能實現較好的靶區覆蓋，且靶區外劑量跌落均能滿足臨床治療的要求。

圖1 肝癌部位兩種算法同一病例計劃等劑量曲線分布圖

2.2 肝癌病例DVH結果的比較

圖2是33例肝癌病例靶區平均DVH比較結果的顯示。從圖中可以看出使用MC算法計算對比后RT算法略微低估靶區劑量，但差異不大。比較圖3左葉肝癌平均DVH和圖4右葉肝癌平均DVH可以看出，左葉肝癌兩種算法靶區覆蓋率差異相對較小，但右葉肝癌靶區覆蓋率差異相對較大。對于平均劑量，經計算，左葉肝癌靶區RT算法的平均值為58.21 Gy，MC算法的平均值為57.76，兩者相差0.45 Gy（0.78%）；右葉肝癌RT算法的平均值為55.82 Gy，MC算法的平均值為54.60 Gy，兩者相差1.22 Gy（2.23%）。

圖2 肝癌病例靶區平均DVH

圖3 左葉肝癌靶區平均DVH

圖4 右葉肝癌靶區平均DVH

2.3 肝癌靶區劑量學結果的比較

肝癌病例RT和MC兩種算法靶區劑量學比較的結果，見表2。其中，兩種算法計算結果對于靶區較大體積劑量參數D98、D95、D90，以及靶區小體積劑量參數D5、D10和50%體積劑量參數D50，MC較RT算法都降低，且差異具有統計學意義；以MC算法計算結果為基準，腫瘤靶區最大劑量和處方劑量的平均值，RT算法低0.71 Gy（0.98%），差異具有統計學意義（P＜0.05）；靶區平均劑量RT算法高0.62 Gy （1.09%），差異有統計學意義（P＜0.05）；靶區覆蓋率RT算法高1.90%（2.59%），差異具有統計學意義（P＜0.05）；適形指數CI的平均值，RT算法高0.03（2.54%），具有統計學差異（P＜0.05）；均勻性指數RT算法降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；梯度指數GI平均值RT算法低0.09（2.59%），差異具有統計學意義，新適形指數nCI無明顯差異。

表2 肝癌兩種算法靶區劑量學比較的結果（±s）

表2 肝癌兩種算法靶區劑量學比較的結果（±s）

參數 RT計劃 MC計劃 t值 P值Dmax/Gy 71.43±0.00 72.14±1.38 -2.97 0.010 Dmin/Gy 23.42±7.26 22.77±7.29 6.29 ＜0.001 Dmean/Gy 57.71±2.98 57.09±3.12 4.38 ＜0.001 Coverage 84.10±8.01 82.53±8.88 4.57 ＜0.001 D98/Gy 36.72±6.74 36.29±6.81 3.89 ＜0.001 D95/Gy 41.85±5.93 41.40±5.94 3.81 ＜0.001 D90/Gy 46.52±4.97 46.03±4.96 3.85 ＜0.001 D50/Gy 59.30±3.13 58.64±3.32 4.80 ＜0.001 D10/Gy 66.30±2.44 65.66±2.64 3.77 ＜0.001 D5/Gy 67.49±2.02 66.91±2.29 3.28 ＜0.001 CI 1.21±0.16 1.18±0.15 6.83 ＜0.001 nCI 1.45±0.23 1.46±0.23 -0.47 0.640 HI 1.43±0.00 1.44±0.03 -2.97 0.010 GI 3.38±0.60 3.47±0.69 -3.92 ＜0.001

2.4 肝癌危及器官劑量學結果的比較

肝癌病例RT和MC兩種算法危及器官劑量學比較的結果，見表3。從表中可以看出，采用MC算法重新精算后，食管、胃、脊髓、腸道、十二指腸及肝臟的平均劑量均有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；食管、胃、脊髓、腸道、十二指腸和肝臟0.35 cm3和5 cm3體積的劑量均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 肝癌病例危及器官劑量學比較的結果（±s）

表3 肝癌病例危及器官劑量學比較的結果（±s）

器官 參數 RT計劃/Gy MC計劃/Gy t值 P值食管Dmax 15.48±9.02 15.26±8.73 1.16 0.28 Dmin 3.37±2.91 2.81±2.81 4.71 ＜0.001 Dmean 7.77±4.93 7.33±4.61 2.93 0.02 D0.35cc 12.72±6.97 12.25±6.63 2.96 0.02 D5cc 7.17±5.99 6.77±5.61 2.49 0.04胃Dmax 21.25±6.99 21.29±6.89 -0.31 0.76 Dmin 1.07±0.81 0.53±0.47 5.67 ＜0.001 Dmean 5.69±2.95 5.32±2.73 3.87 ＜0.001 D0.35cc 18.23±5.95 17.88±5.84 3.34 ＜0.001 D5cc 14.03±4.69 13.58±4.53 4.52 ＜0.001腸道Dmax 23.06±7.19 23.14±7.07 -0.80 0.43 Dmin 0.86±0.52 0.30±0.27 6.36 ＜0.001 Dmean 5.02±2.47 4.69±2.40 4.64 ＜0.001 D0.35cc 19.32±5.44 19.08±5.48 2.61 0.02 D5cc 14.15±3.54 13.84±3.46 5.33 ＜0.001十二指腸Dmax 17.32±8.22 17.12±8.26 1.05 0.31 Dmin 1.52±0.96 0.95±0.63 3.84 ＜0.001 Dmean 6.19±3.13 5.84±3.06 2.73 0.01 D0.35cc 13.72±6.59 13.34±6.49 2.51 0.02 D5cc 8.18±5.36 7.85±5.19 2.57 0.02脊髓Dmax 9.16±4.91 9.01±4.55 1.60 0.12 Dmin 1.12±1.12 0.48±0.66 5.30 ＜0.001 Dmean 3.59±2.81 3.15±2.45 5.17 ＜0.001 D0.35cc 7.95±4.50 7.59±4.17 4.20 ＜0.001 D5cc 5.72±3.97 5.35±3.62 4.61 ＜0.001 Dmax 65.71±13.03 68.05±7.57 -1.29 0.21 Dmin 0.94±0.71 0.34±0.26 6.42 ＜0.001 Dmean 11.62±5.59 11.28±5.53 4.22 ＜0.001 D0.35cc 0.57±0.25 0.55±0.23 2.72 0.01 D10cc 0.36±0.19 0.35±0.19 2.24 0.03肝臟

2.5 肝癌計劃驗證結果的比較

10例肝癌患者在固體水測量結果的平均值，見表4。將RT和MC劑量計算結果分別與電離室測量值進行比較。可以看出，兩種算法劑量計算值與電離室測量值之間的平均差異在3%以內。對于平面劑量，MC算法采用2%/2 mm和3%/2 mm標準的平均γ通過率分別為95.38%和97.24%，RT算法通過率分別為91.26%和93.77%。

表4 肝癌計劃驗證測試結果

3 討論

自CK問世以來，治療計劃的計算方法得到了實質性的發展。最初，RT算法是CK治療計劃系統唯一配置的算法，該算法模型相對簡單，僅對單一路徑長度上的光子校正來計算劑量沉積的特性，中心軸有效深度計算考慮了組織的異質性，并對預期的劑量分布作了進一步的調整，整個模擬計算過程需要復雜的近似和必要的簡化。雖然這些方法對于處理相對均勻的組織結構和較大的輻射野是足夠的，但在精度上確實存在局限性。特別是在對高異質性組織區域的劑量分布進行建模時，RT算法無法考慮自由電子的橫向分布、散射和最終劑量沉積的變化，從而導致對沉積劑量的高估[13-15]。此外，由于CK治療采用小照射野聚焦照射的方式，精確的模擬射野邊界的電子不平衡對于預測劑量沉積就顯得尤為必要[16-18]。

由于RT和MC算法計算的準確性主要與人體器官組織的密度差異相關，查閱國內外相關文獻資料，大都是針對人體組織密度差別最明顯的胸部腫瘤進行比較研究[19-20]，而對于腹部腫瘤肝癌卻鮮有報道。

本研究入組了33例肝癌患者的臨床資料，回顧性地分析比較了RT和MC算法在靶區和危及器官方面的劑量學差異性。實驗結果表明，靶區PTV無論大體積的劑量還是小體積的劑量都沒有統計學意義。危及器官的比較顯示，所有感興趣器官的平均劑量和體積劑量都有所下降，所有差異都具有統計學意義。雖然肝癌病灶常常為實質性的軟組織密度結構，但射線在到達靶區之前通常會穿過肺組織和胃腸道等密度不均勻的空腔組織，從而導致MC計算后靶區劑量的降低[21]。對MC算法計算得到的結果分析發現，光子在低密度機構組織中實際能量的沉積低于RT算法得出的計算結果，所以危及器官食管、胃、十二指腸、空回腸等包含空氣的部分，經過MC計算得到的劑量結果低于RT算法計算的劑量分布。

CK治療方式為非共面小野集束照射，小野照射過程中射束容易出現電子不平衡現象[22]，測量時極易受到探測器介質和其體積的干擾，帶來臨床劑量計算及評估的困難。另外，CK患者驗證還需要成熟的膠片分析軟件及大量的膠片，花費較為昂貴。長期以來，大多單位都沒有建立統一的CK患者計劃驗證規范。

本研究選擇10例肝癌經典病例采用固體水對兩種算法的治療計劃進行驗證，將RT和MC劑量計算結果分別與測量值進行比較。研究表明兩種算法在肝癌患者中計算的劑量具有較好的一致性。

綜上所述，本研究通過肝癌典型病例計劃設計，分別采用兩種算法進行劑量的計算，并對兩組劑量計算的結果進行對比及測量驗證，分析比較兩種算法的劑量學差異，評估其準確性、可靠性。結果表明RT算法在肝癌患者的計算精度是足夠且適當的。