血清黏蛋白-1與胸苷激酶1及癌胚抗原聯合檢測在老年直腸癌患者預后評估中的應用價值

袁穎(通信作者)，馮志剛

1 南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤內科 (江蘇淮安 223300)；2 新疆生產建設兵團奎屯中醫院腫瘤科 (新疆奎屯 833200)

直腸癌具有病情隱匿性強、病死率高等特點，發現時多已進展至中晚期，需采取化療手段進行治療，但有部分老年患者化療后的效果較差，預后不甚理想，因此，準確評估老年直腸癌患者的預后情況，并采取有效的措施進行干預非常必要。隨著生物學技術的不斷發展，利用血清學指標來評估惡性腫瘤患者的預后成為研究熱點。黏蛋白-1(mucin-1，MUC-1)屬于大分子糖蛋白，可調節細胞的遷移及黏附[1]。胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)屬于基因合成重要酶類，參與實體腫瘤細胞的增殖[2]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是消化道腫瘤的特異性標志物，主要參與腫瘤的生長和轉移[3]。結合MUC-1、TK1、CEA對細胞的遷移、增殖作用，推測上述血清指標可能對老年直腸癌患者的預后有一定的評估價值。本研究即就血清MUC-1、TK1及CEA聯合檢測在老年直腸癌患者預后評估中的應用價值進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1—12月我院收治的66例老年直腸癌患者的臨床資料。納入標準：經影像學檢查及病理組織活檢確診為直腸癌；臨床資料與影像學資料均完整；Karnofsky功能狀態評分≥60分。排除標準：合并其他原發性惡性腫瘤或轉移癌；存在心、肝、腎等器官疾病；在入組前進行相應抗腫瘤治療；非原發性結腸癌。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1檢測方法

在患者入組后采集空腹外周肘靜脈血5 ml置于肝素鈉抗凝管內，在1 h內用TD5A自動脫蓋離心機(長沙英泰儀器有限公司)以4 000 r/min的離心速度、10 cm的離心半徑離心10～15 min，取上層血清，選擇武漢萊瑞特公司提供的試劑盒及美國BectonDickinson公司生產的酶標儀，采用酶聯免疫法測定血清MUC-1水平；選擇上海康朗生物科技有限公司提供的試劑盒及配套設備，采用酶免疫點印跡化學發光法測定血清TK1水平；選擇深圳華瑞同康生物技術有限公司提供的試劑盒及配套設備，采用化學發光免疫法測定血清CEA水平。上述檢測步驟均嚴格按照試劑盒要求于6 h內完成。

1.2.2治療方法

采用FOLFIRI方案進行化療，靜脈滴注180 mg/m2伊立替康(山西普德藥業有限公司,國藥準字H3278766)；靜脈滴注400 mg/m2四氫葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥公司,國藥準字H1618323)，2 h后靜脈注射400 mg/m25-氟尿嘧啶(山西普德藥業有限公司,國藥準字H3278766)，46h內泵注2 400～3 000 mg/m25-氟尿嘧啶，每2周重復1次，治療3個周期后全面復查并評價療效。

1.3 評價指標

比較不同預后患者的相關資料，并分析血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預后不良風險的效能。在完成FOLFIRI化療后，依據實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評估患者預后改善情況，完全緩解，病灶完全消失，且維持4周；部分緩解，腫瘤最大徑之和降低超過30%，且維持4周；疾病穩定，腫瘤最大徑之和降低在30%以下或增加在25%以下；疾病進展，腫瘤最大徑之和增加≥25%，或有1個或多個新病灶出現[4]；將完全緩解和部分緩解患者納入預后良好組，將疾病穩定和疾病進展患者納入預后不良組。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 預后情況

66例患者中完全緩解10例、部分緩解41例、疾病穩定10例、疾病進展5例。化療后預后不良15例(22.73%)，預后良好51例(77.27%)。

2.2 不同預后患者的相關資料比較

預后不良患者的性別、年齡、腫瘤直徑與預后良好患者比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；預后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于預后良好患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預后不良風險的效能分析

將化療前的血清MUC-1、TK1、CEA表達量作為檢驗變量，將化療后預后情況作為狀態變量(1=預后不良，0=預后良好)，繪制ROC曲線(圖1)，結果顯示，血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯合檢測評估老年直腸癌患者預后不良風險的AUC分別為0.758、0.801、0.757、0.889，且以聯合檢測的預測價值最佳，依據ROC曲線得出血清MUC-1、TK1、CEA表達量的cut-off值分別為27.099 U/ml、4.062 pmol/L、15.698 μg/L，在該cut-off值下，取特異度、靈敏度，見表2。

表1 不同預后患者的相關資料比較

注：MUC-1為黏蛋白-1，TK1為胸苷激酶1，CEA為癌胚抗原圖1 血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯合檢測評估老年直腸癌患者預后不良風險的ROC曲線

表2 血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預后不良風險的效能分析

3 討論

FOLFIRI化療方案是中晚期直腸癌患者常用的治療方法，能有效消滅腫瘤細胞，延長患者的生存時間，但仍有部分老年直腸癌患者在接受該化療方案治療后的預后效果不甚理想，因此，及早評估老年直腸癌患者的預后情況，篩選出預后不良的高危病例，對其實施針對性干預對提升綜合療效具有重要的意義。

目前，臨床尚不明確直腸癌的發病機制，探討診斷直腸癌靈敏度、特異度高的分子標志物一直是研究的熱點。本研究結果顯示，預后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于預后良好患者，提示血清MUC-1、TK1、CEA可能與老年直腸癌患者的預后有一定的關系。經分析，其原因為，MUC-1屬于上皮細胞分泌和合成的糖基化蛋白，可潤滑并保護人體腔道黏膜，覆蓋在腸道上皮細胞的表面，形成腸道黏液保護屏，當血清MUC-1出現異常升高后，會經由多條信號通道刺激細胞生長與增生，破壞腸道內環境穩定，誘導腫瘤細胞的生長和增殖，即使在實施化療治療后，也存在著較大的疾病進展風險；TK1是一種胸苷酸激酶，可將胸苷嘧啶核苷酸轉化為單磷酸胸腺嘧啶，參與DNA合成，其是影響細胞增殖的重要物質，會在細胞增殖時水平逐漸上升，當細胞周期S到達峰值時，核分離代謝，此時TK1會進入血液循環中，進而誘發鄰近細胞發生病理性改變，此外，TK1還能促進細胞增殖和分化，增強腫瘤浸潤程度，增加腫瘤轉移風險，因此，在化療前血清TK1升高往往提示腫瘤細胞出現大量增殖，即使接受化療也無法完全殺滅腫瘤細胞，增加了預后不良風險[5]；CEA廣泛存在于直、結腸癌組織及胚胎腸黏膜上，經胃腸道代謝，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失或僅存留極微量，當細胞發生癌變時，會出現“返祖”現象，此類抗原可重新合成，其可表達于腫瘤細胞表面，可分泌到血液中，是診斷胃腸道腫瘤的重要標志物，水平越高提示血管壁、淋巴系統及周圍神經侵犯和轉移風險越大，經化療后所取得的效果往往有限，預后不良風險較高[6]。本研究中的ROC曲線結果顯示，血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯合檢測評估老年直腸癌患者預后不良風險的價值均較高，且以聯合檢測的預測價值最佳，未來臨床可通過早期監測患者血清MUC-1、TK1、CEA表達水平來預測老年直腸癌患者預后不良的風險。

綜上所述，臨床可將血清MUC-1、TK1、CEA作為評估老年直腸癌患者預后的有效指標，且以聯合檢測的評估價值最優。