TEMPO催化醇氧化反應進展

張天琦，趙茂旭，戎梅竹

(云南師范大學化學化工學院，云南 昆明 650000)

選擇性催化氧化醇類化合物為相應的醛或酮是一重要的官能團轉化反應。其產物醛或酮在生物、醫藥、香料、合成纖維等領域發揮著不可或缺的作用。四甲基哌啶氧化物(TEMPO)是一種含有穩定的氮氧自由基(NO·)的有機小分子催化劑，NO·可通過自身的強選擇性，在加快醛或酮轉化的同時不會過氧化成為羧酸。這一具有強氧化性能的活性中心被廣泛應用于催化醇選擇性氧化反應中。TEMPO具有價格昂貴、不易回收的缺點，但改性后的TEMPO催化體系可實現高活性的同時易與產物分離再利用。本文簡介TEMPO催化體系催化醇選擇性氧化反應的機理，在此基礎上闡述了過渡金屬/TEMPO、非過渡金屬/TEMPO、固載化TEMPO等體系催化醇選擇性氧化反應的研究情況，并介紹TEMPO在電催化以及光催化方面的應用。

1 TEMPO催化醇選擇性氧化反應機理

目前，普遍認同TEMPO選擇性催化氧化醇的反應活性中心是基于其結構中氧銨鹽形態的NO·。自由基中未配對的電子在N-O鍵之間離域，離域能為125 kJ·mol-1[1]。因此，TEMPO在與有機物發生強的吸熱自由基奪氫反應時，NO·可以穩定存在[2]。催化氧化反應初始，TEMPO失去一個電子成為TEMPO+，TEMPO+在反應過程中起氧化劑作用；反應結束后，TEMPO+被還原為2,2,6,6-四甲基-N-羥基哌啶(TEMPOH)(如圖1所示)。TEMPOH結構中的O-H鍵解離能為292 kJ·mol-1[3]，低于大部分有機化合物的C-H鍵的解離能。因此，TEMPO在催化伯醇及小分子仲醇的過程中具有接近定量的產物選擇性和高效的催化作用，是一種具有高選擇性的均相催化劑[4]。

圖1 TEMPO在催化氧化反應中的電子轉移過程

在整個反應過程中，pH值會影響TEMPO的催化性能。堿性條件下，醇親核進攻TEMPO+后形成的配體A是反應的關鍵[5]。由于醇氧離子的位阻比較大，與TEMPO+形成配合物的難度大。因此，在堿性條件下，TEMPO可以選擇性催化氧化伯醇等位阻小的醇(圖 2 所示)。

圖2 堿性條件下TEMPO催化醇氧化機理

酸性條件下，TEMPO對醇的催化氧化速率比堿性條件下慢，pH<4時，位阻大的仲醇的反應速率高于伯醇的反應速率。Bailry W F等[6]通過計算NO·與甲醇或異丙醇反應過程中的焓和自由能的變化，得到了酸性條件下氫化物從醇的R-碳到NO·中氧的雙電子轉移路徑，并提出了涉及中間體B的替代機理[7]，如圖3所示。

圖3 酸性條件下TEMPO催化醇氧化機理

2 催化醇選擇性氧化反應的TEMPO體系

2.1 過渡金屬/TEMPO催化體系

2.1.1 Ru/TEMPO催化體系

Ru配位形成的有機化合物不僅具有較高的催化活性，同時還具有耐高溫、抗氧化、耐腐蝕、強度適中等優良特性，在醇的催化氧化反應中表現出良好的催化性能。

Dijkaman A等[8]報道了1%RuCl2(PPh3)3和3%TEMPO組成的催化劑，以氯苯為溶劑，能有效的催化氧化各種脂肪族伯醇、仲醇、芐醇和烯丙醇為醛或酮化合物，且選擇性大于99%。但該體系反應溫度為100 ℃，反應壓力為1013.2 kPa，條件比較苛刻。研究還發現，含有S、N、O等元素的配合物對醇的反應是惰性的，這可能是基于這些元素對Ru的配位作用造成。隨后，Dijkaman A等[9]研究了RuCl2(PPh3)3/TEMPO催化體系在N2保護下對2-辛醇和芐醇的催化效果。結果表明，RuCl2(PPh3)3在反應過程中與醇反應生成了羰基化合物RuH2L3，TEMPO的作用是在重新產生Ru催化劑的同時生成TEMPOH，如圖4所示。

圖4 RuCl2(PPh3)3/TEMPO催化體系的反應機理

Kobayashi T等[10]將水合RuCl3負載到聚合物P1上(如圖5所示)，與TEMPO在O2存在的情況下進行醇的催化氧化反應。在反應過程中，Ru的流失量最低為0.017%，最大流失量小于0.27%。將此催化劑循環使用10次，仍然具有很好的催化活性。

圖5 水合RuCl3負載到聚合物P1上的制備過程

Ru催化體系在醇的催化氧化反應中已經取得了良好的研究進展，但價格昂貴這一因素在一定程度上制約了其更為廣泛的應用。因此，開發價格低廉、催化效果較好、重復使用性高的醇氧化催化體系是實現該反應綠色、經濟化的發展方向。

2.1.2 Cu/TEMPO均相催化體系

Cu價格低廉、分布較廣，可作為許多催化體系的活性中心。Semmelhack M F等[11]首次報道了CuCl/TEMPO作為醇選擇性氧化反應催化體系的使用情況。結果表明，在較溫和的條件下，DMF溶劑中，該催化體系可將伯醇選擇性催化氧化成醛，對脂肪醇的氧化無效果。該課題組認為TEMPO與Cu(Ⅱ)反應生成TEMPO+和Cu(Ⅰ)，繼而TEMPO+作為活性物質將醇氧化為醛，反應后的Cu(Ⅱ)和TEMPO自由基可再生，由此構成了一個完整的反應循環體系(如圖6所示)。

圖6 CuCl/TEMPO催化體系的醇氧化機理[11]

Knochel B等[12]在前人研究的基礎上，對CuCl/TEMPO催化體系進行了改進，研發出了新型的CuBr·Me2S/TEMPO催化體系，此催化體系不但對伯醇、仲醇和烯丙基醇有較好的催化效果，對脂肪醇也有一定的氧化效果，但體系需要的反應溫度為90 ℃。隨后，該課題組將傳統的有機溶劑改變為離子液體，同樣的反應體系，在65 ℃下，使用摩爾分數0.005%的CuCl和摩爾分數0.005%的TEMPO便可以將芐型、烯丙型和脂族醇氧化為羰基化合物[13]。改進后的催化體系可以在相對低溫的條件下實現醇的氧化，具有節約能源、反應條件相對溫和的優點。

Sheldon R A等[14]報道了乙酰-TEMPO/Cu(ClO4)2/DMAP 三組分體系。[Bmim]PF6為溶劑，催化劑體系重復使用5次后，活性沒有明顯降低。由于仲醇第二個取代基的立體位阻抑制了氧化反應過渡態的形成，因此，該體系對仲醇沒有明顯的催化效果。隨后，再該小組又研究了乙酰-TEMPO/Cu(ClO4)2/DMAP/DABCO四組分體系[15]。該體系以DMSO為溶劑，反應結束后通過加入極性小的有機溶劑就能萃取出產物，催化劑再生方法簡單，操作方便。

與Ru、Pd等貴金屬相比較，Cu價格低廉，實用價值較高，將Cu催化劑不斷改進成為具有底物普適性廣、發展高效的催化體系其應用前景更為廣泛。

2.1.3 含Fe的TEMPO催化體系

Fe元素在自然界儲量豐富，同樣具有綠色清潔的優點。鐵是仿生催化的一種重要金屬，研究者利用這一特性，將鐵化合物與TEMPO組成不同的催化體系，在醇的催化氧化反應方面也取得了良好的進展。

Wang N W等[16]最先研究了含Fe的FeCl3/NaNO2/TEMPO催化體系。以PhCF3為溶劑，摩爾分數為5%的FeCl3、NaNO2和摩爾分數為2%的TEMPO為共催化劑，空氣作為氧源，室溫條件下，FeCl3/NaNO2/TEMPO催化體系可以將芳香族伯醇、含雜原子(N，S)伯醇和仲醇高選擇性的氧化成為相應的醛或酮，對脂肪族伯醇活性較低。催化體系的催化機理可以描述成兩個氧化還原反應組成的循環(如圖7所示)。采用化學計量的FeCl3和TEMPO催化苯甲醇的反應，醇轉化率只有35%。此結果證明：TEMPO在Fe3+的協助下經過一系列的電子轉移(Cycle Ⅰ)，引發了醇類的氧化反應，Fe3+-TEMPO(species 1)被還原生成Fe2+-TEMPO(species 2)。NaNO2產生的NO2氧化Fe2+-TEMPO為Fe3+-TEMPO的同時，自身被還原為NO[17]，Fe3+又將TEMPOH氧化生成TEMPO[18]，最終O2將NO 氧化為NO2，完成整個催化體系的循環。

圖7 FeCl3/NaNO2/TEMPO體系催化醇氧化機理

隨后，Wang N W[19]采用更經濟的Fe(NO3)3/4-OH-TEMPO催化體系，常溫常壓下，以乙腈為溶劑，可以高效、高選擇性地催化醇氧化反應，并具有更廣的底物適用范圍。課題組認為該體系催化醇氧化的機理與FeCl3/NaNO2/TEMPO催化體系機理相似，也可以用氧化還原反應構成的兩個循環來解釋。

2.1.4 含雙金屬鹽的TEMPO催化體系

Cecchetto A等[20]發現將Mn和Cu 兩種金屬結合在一起催化氧化效果更好。該課題組研究了雙金屬催化體系Mn(NO3)2/Cu(NO3)2/TEMPO在乙酸溶劑中對仲醇的催化效果。結果表明，TEMPO在酸性條件發生歧化反應得到氮羰基陽離子，但該催化體系不溶于非酸性溶劑。

在此研究的基礎上，Guo Yanchun等[21]采用共沉淀法制備了Cu-Mn復合氧化物作為反應體系的催化劑。實驗結果表明，Cu-Mn復合氧化物的催化性能比單一分的CuO和 MnO的效果更好，反應條件更溫和，回收方法更簡便。

2.2 非過渡金屬/TEMPO催化體系

金屬參與的催化體系在使用后會產生一定的含金屬廢液，因此尋找不產生有害廢物的無過渡金屬參與的催化體系更符合綠色化學的理念。

Anelli P L等[22]首先研究探討了非過渡金屬TEMPO/NaClO催化體系，由于體系中含有部分的NaHCO3，因此，整個反應在弱堿性條件下進行，在短時間內將醇氧化為相應的醛或酮。在整個催化循環過程中，NaClO將TEMPO氧化為TEMPO+，隨后TEMPO+將醇氧化為相應的醛或酮，TEMPO+則被還原為TEMPOH；生成的TEMPOH重新被NaClO氧化為TEMPO+；基于ClO-可以將Br-氧化為氧化性更強的BrO-。因此，反應過程中加入了KBr以提高反應速率(如圖8所示)。

圖8 TEMPO/NaClO體系催化醇氧化機理

基于此，以TEMPO/NaClO催化體系為基礎的衍生體系不斷被研發出來。Herrerial C I等[23]研究了TEMPO/Br2/PhIO2催化體系，利用NO來活化分子氧，加入的乙酰碘苯實現了NO2和TEMPO之間的電子轉移(見圖9)。該催化體系可高效、定量的將各種芳香醇氧化為相應的醛和酮，含N、S雜原子的底物不影響反應的進行，伯醇的氧化產物中會有酸和酯生成。

圖9 TEMPO/Br2/PhIO2體系催化機理

Hu X等[24]開發了TBN/TEMPO雙組份催化體系。其中，TBN不穩定，受熱后很容易釋放出NO或NO2，與氧氣作用后將TEMPO氧化為TEMPO+，TEMPO+迅速將醇氧化為醛或酮，自身被還原為TEMPOH，TEMPOH又被NO2重新氧化為TEMPO+，實現了整個催化體系的循環(如圖10所示)。

圖10 TBN/TEMPO體系催化機理

漆酶是一種多銅中心的生物仿生酶[25]，可催化氧化降解木質纖維素，工業上常用來紙漿漂白。Arends I W C E等[26]嘗試將漆酶與TEMPO催化體系用于醇的催化氧化反應，室溫、常壓和pH=5條件下反應可進行。但TEMPO用量較大(20%～30%)，反應速率慢，存在反應成本高、能耗大的問題，工業生產中受到了一定限制。

2.3 固載化TEMPO催化體系

作為均相催化劑，價格較高的TEMPO在使用過程中還存在不易被回收的問題。因此，將TEMPO固載后多相化，即可以解決其價格較高的缺點又可以實現催化劑的回收再利用。常用的固載 TEMPO 的載體包括硅膠、分子篩和聚合物等。

2.3.1 硅膠固載 TEMPO 催化體系

硅膠具有多孔性、吸附能力高、穩定性好等特點。由于硅膠表面裸露羥基，可用于固載多種催化活性中心[27]。

文獻[28-29]制備了SiO2-NH-TEMPO催化劑(結構如圖11所示)。課題組分別以苯甲醇、4-硝基苯甲醇、2-溴苯甲醇、2-壬醇等為底物，分別采用SiO2-NH-TEMPO和TEMPO 為催化劑進行了對比試驗，1 h后，兩種催化劑皆能得到選擇性氧化產物，固載后的SiO2-NH-TEMPO與均相TEMPO催化效果相似，活性沒有降低。

圖11 SiO2-NH-TEMPO催化劑

2.3.2 介孔分子篩固載TEMPO催化體系

介孔分子篩具有比表面積大，孔徑分布均一，孔徑可調變等良好的結構性能。由于介孔分子篩的孔內壁上存在一定數量表面羥基缺陷，使得某些物質可以通過與硅羥基發生反應而鍵合于孔內表面，是一優異的載體材料。

Brunel D等[30]制備了MCM-41-ether-TEMPO和MCM-41-amide-TEMPO(結構如圖12所示)兩種MCM-41負載TEMPO的催化劑。研究結果顯示，兩種催化劑均可以催化氧化α-甲葡萄糖苷成1-O-甲基葡萄糖醛，催化效果沒有差異，且選擇性大于95%。此外，以O2為氧源，MCM-41-ether-TEMPO/CuCl催化體系與均相TEMPO/CuCl催化體系具有相似的選擇性，都大于99%，但轉化率較低，僅為35%。

圖12 MCM-41-ether-TEMPO(左)和MCM-41-amide-TEMPO催化劑(右)

Babak K等[31]制備了SBA-15-TEMPO(結構如圖13)。課題組探討了SBA-15-TEMPO/NaNO2/nBu4NBr催化體系以O2作為氧化劑對苯甲醇的催化性能。研究發現，99.8%的苯甲醇被選擇性氧化為苯甲醛，轉化率為100%。進一步研究發現，SBA-15-TEMPO 能夠在無過渡金屬存在的條件下催化伯醇和仲醇，連續循環使用14次后，TEMPO活性中心沒有流失。

圖13 SBA-15-TEMPO催化劑

2.3.3 聚合物固載TEMPO催化體系

常見的聚合物載體有聚乙二醇(PEG)、聚氨基甲酸酯(PU)、聚己內酯多元醇(PCL)等。PEG是一種可溶性聚合物載體，具有無毒、溶解性高、易功能化、價格低廉和原材料易得等優點。Pozzi G M 等[32]和Benaglia M等[33]嘗試將TEMPO負載到PEG上(如圖14所示)。結果表明，在PEG端嫁接TEMPO得到的多相催化劑具有良好的催化性能，PEG 的分子量及嫁接TEMPO的位置等因素對催化劑活性和回收率有直接影響[34]，添加適量乙醚可以使催化劑沉淀分離，催化劑回收率高于95%。

圖14 TEMPO-PEG催化劑

Dijksman A等[35]將TEMPO負載于可溶性低聚物光穩定劑Chimassorb 944分子上，制成低聚物負載型TEMPO催化劑PIPO(如圖15)。PIPO/CH2Cl2/NaClO/KBr催化體系比 TEMPO的催化活性更高，而且后期分離操作簡單，通過過濾即可回收。

圖15 TEMPO-PIPO催化劑

Subhani M A等[36]以聚氨酯為載體，將帶有異氰酸基團的聚合物與4-OH-TEMPO 結合作為活性中心進行了負載，制備了PU-TEMPO和PS-TEMPO催化劑。該催化劑可以應用于部分醇到醛的氧化，在水/二氯甲烷/NaOCl作為助氧化劑體系中或者單相的反應體系中具有極高選擇性。

通過化學鍵將NO·連接到具有其他活性中心的有機配體上，可以得到同時具有NO·與其他活性中心的雙官能團配合物。雙官能團催化劑同時具有NO·其他活性的催化效果，利用這種新型的雙官能團的配合物催化醇選擇性氧化反應是一種新的催化方法。

Lu Z等[37-38]先后合成了三種含有聯吡啶和NO·活性中心的雙官能團三嗪衍生物。在t-BuOK存在條件下，以CH3CN和H2O為混合溶劑，配合物與CuBr2共同作用可以有效催化芐醇的有氧氧化反應。研究結果表明，化合物a～c(圖16)均可以與銅鹽原位生成絡合物，可更加高效的催化醇氧化反應。

圖16 TEMPO/N-配體雙官能團化合物結構圖

2.4 其他TEMPO催化醇氧化方法

2.4.1 電催化醇氧化

催化醇氧化過程中，需加入一定量的氧化劑，有些氧化劑的加入會給環境帶來一定程度的污染。使用電極代替傳統的氧化劑，利用電化學方法進行氧化還原反應是另一種符合綠色化學的方式。單室電解池和雙室電解池都可以進行醇的催化氧化反應。在單室電解池中，以 MeCN 和水的混合溶液作為溶劑[39]或以DCM 和水的兩相體系作為溶劑[40]都可以進行電解；在雙室電解池中，以MeCN 或者 DCM作為溶劑，以催化化學計量的TEMPO，可以通過控制電位或者控制電流的方式進行醇的催化氧化。在使用TEMPO進行醇的催化氧化過程中，通過陽極氧化的方法得到TEMPO+，反應機理如圖17[41]。

圖17 電化學方法催化醇氧化機理

離子液體是一種清潔型溶劑，具有優異的傳導性和穩定的電化學性質。Barhdadi R等[42]通過循環伏安法，證明TEMPO在離子液體中發生了可逆的氧化還原反應，能將醇氧化為醛的氮羰基陽離子。在很多研究中都達到接近100%的感應電流和選擇性。但隨著電解時間的延長，得到烯醇式產物的同時會使催化劑失活。

2.4.2 光催化醇氧化

光催化醇氧化是在光照條件下，以氧氣或空氣作為氧化劑，以具有光催化效果的材料為催化劑，催化醇氧化為相應的醛和酮[43]。Zhang M等[44]報道了經過染料敏化的TiO2在可見光照射、常壓O2、無需任何溶劑條件下，與TEMPO形成催化氧化體系，具有節省能源、選擇性高的優點，選擇性可達到100%，反應機理如圖18所示。

圖18 光催化醇氧化反應機理

Zhao J C等[45]構建了TiO2/茜紅素/TEMPO三組份催化體系，利用TiO2將茜紅素氧化得到陽離子自由基氧化性活性物種，然后與4-羥基哌啶醇氧自由基反應，得到具有溫和氧化性的TEMPO+，最終以O2為清潔氧化劑，實現各類醇到醛的高選擇性、高轉化率氧化。

3 結語與展望

含有氮氧自由基的TEMPO與其它化合物組成的均相催化劑體系顯示了優異的催化性能，但是高昂的價格及后期分離問題限制了其進一步的工業應用。因此，將活性組分氮氧自由基固載，既可以解決其價格較高的缺點又可以實現催化劑的回收再利用。TEMPO的多相化更符合綠色可持續發展理念，這也是未來發展的趨勢。