伊立替康聯合安羅替尼治療小細胞肺癌腦轉移1例

趙子龍 ，呂藝華

(1.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥科,內蒙古包頭 014010;2.包頭市腫瘤醫院)

小細胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%[1]。SCLC患者預后不佳，5年生存率低于5%，且未接受任何積極治療的患者平均總生存期僅為2～4個月[2]。依托泊苷聯合鉑類等一線化療方案，具有較高的緩解率，但易發生遠處轉移和獲得性耐藥；二線方案伊立替康聯合順鉑則易出現骨髓抑制、腹瀉等嚴重不良反應[3]。安羅替尼是一種高選擇性、有效的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，常用于非小細胞肺癌的治療[4]。目前關于安羅替尼三線治療SCLC已寫入2019CSCO指南。對于腦轉移患者，化療藥物不能透過血腦屏障，治療效果差、生存期短。本例患者二線治療使用安羅替尼聯合伊立替康治療腦轉移，取得長達21個月的生存獲益，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者男性，68歲，于2018年8月因咳嗽，痰中帶血就診包頭市腫瘤醫院。查胸部CT(圖1):右肺上葉中心型肺癌伴局限性肺不張，右肺門腫塊大小約5.3 cm×3.5 cm，病灶包繞右肺動靜脈，與上腔靜脈界限不清，右肺上葉多發結節影，較大者發于斜裂處，大小約2.4 cm×1.6 cm;縱膈、右肺門淋巴結多發轉移，右肺上葉多發結節，懷疑轉移；右側少量胸腔積液。頭顱腹部CT及骨掃描未見明顯異常。行頸部淋巴結切除活檢病理報告示：轉移癌，符合小細胞肺癌。查體：ECOG(體力狀況評分標準)評分為1分，體表面積1.73m2,左頸部觸及腫大淋巴結，質硬，與局部固定無壓痛，大小約2.0 cm×1.5 cm ，右肺呼吸音弱, 心音有力,腹部查體(-)。既往史、個人史、家族史無特殊。

患者于2018年9月6日、9月28日、10月24日 EP方案化療3周期(依托泊苷注射液50 mg/m2100 mg d 1-4+順鉑75 mg/m240mg d 1-3，每21天為1個療程)；10月24日行右肺及鎖骨上淋巴結放療(DT:50Gy/2Gy/25f)，因咽痛聲音嘶啞骨髓抑制兩度終止放療(共放療20次)。2018年12月4日、12月25日、2019年1月16日 EP原方案化療3個周期，2019年1月24日EP 6個周期化療結束。3月后復查評效SD(病情穩定)。2019年8月28日因行走不穩、右側肢體活動障礙就診，查頭顱胸上腹CT:新增左側枕葉囊性腫物(6.2 cm×3.8 cm)；腦干左側環狀強化影，右肺門軟組織腫塊較前略縮小 (1.2 cm×1.1 cm)評效PD(腫瘤發生進展)。遂行頭顱病灶放療(DT:30Gy/3Gy/10f)；同時二線化療伊立替康65 mg/m2100 mg(第1天 、第8天)+安羅替尼12 mg(第1天～第14天)，每21天為1個療程，2、4、6周期評效SD。2020年1月17日開始單藥口服安羅替尼12 mg( 第1天～第14天)，每21天為1個療程，定期復查評效SD，2021年3月17日復查肺CT、頭顱CT復查評效SD。具體詳細腫塊大小見表1。

2 討論

小細胞肺癌(SCLC)是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%[1]。基于SCLC具有快速生長、早期轉移、化療耐藥等特點，大多數SCLC患者在確診時已出現肺外轉移。盡管少數患者早期可以通過手術或聯合放化療治愈，但絕大多數患者預后較差，總生存率較低[5]。目前一線化療的初始反應率較高，但多數患者短時間內出現復發或進展，因此二線治療對于改善患者預后、延長生存時間至關重要[6]。目前臨床上 SCLC 患者二線治療方案較多，但總體治療效果較差，尤其對于腦轉移患者，因化療藥物不能透過血腦屏障，療效差。頭顱放療存在局限性。安羅替尼是我國自主研發的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，不良反應小，通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和原癌基因(c-Kit)等多個靶點，發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[7]。Han等[8]通過對13個中心117例晚期非小細胞肺癌患者進行Ⅱ期臨床研究，發現安羅替尼三線治療非小細胞肺癌較安慰劑能有效延長患者中位 PFS(4.8 個月 vs. 1.2 個月)和 OS(9.3 個月 vs. 6.3 個月)。但是，目前安羅替尼在 SCLC 患者中應用的研究尚少。伊立替康(CPT-11)是一種含有喜樹堿的 DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，通過干擾拓撲異構酶1β酶促進癌細胞死亡；同時還可以干擾 DNA 的合成，最終導致腫瘤細胞死亡，臨床上已將其作為SCLC二線治療用藥[9]。

圖1 2018-08肺部病灶 圖2 2021-03肺部病灶

圖3 2019-08 腦轉移病灶 圖4 2周期+放療后

圖5 4周期后 圖6 6周期后

圖7 安羅替尼單藥3周期后 圖8 2021-03單藥安羅替尼復查

表1 病灶大小變化

本例患者一線標準方案化療加局部放療后仍在7個月后病情進展，出現腦轉移，并且該患者腦轉移為囊性腦轉移，對腦放療不敏感。結合患者體能評分狀況，二線6周期伊立替康+安羅替尼治療后改用單藥安羅替尼維持治療至今，且腦部轉移灶在單藥安羅替尼治療中仍在縮小，目前中位PFS達21個月，治療不良反應可耐受，患者生活質量明顯提高。通過本例患者治療表明安羅替尼聯合伊立替康二線治療SCLC患者具有較好的療效，能夠較好地延長患者PFS及OS，安全性較好。但是此例為個案報道，存在一定的局限性，尚需要大樣本量并進行多中心前瞻性研究安羅替尼聯合伊立替康二線治療SCLC的臨床價值的作用機制。