肝素聯合尿激酶用于血液透析患者中心靜脈導管封管效果的Meta 分析

王 芳，彭 薇，席海玲，孔 凌，王 珂，呂桂蘭

（1.東部戰區總醫院/南京大學醫學院附屬金陵醫院，江蘇 南京 210002；2.南京大學金陵學院，江蘇 南京 210089；3.南京大學醫學院，江蘇 南京 210046）

近年來，慢性腎臟病在全球范圍內的發病率和患病率呈上升趨勢[1］，而我國成人慢性腎臟病患病率為10.8%[2］。 血液透析是終末期腎臟替代治療的主要手段之一，而在血液透析過程中選擇合適的血管通路對患者尤為重要。有研究顯示，超過60%的血液透析患者選擇中心靜脈作為首次透析的血管通路[3］，而導管相關性感染及血栓是中心靜脈導管（central venous catheter,CVC）常見的并發癥。血液透析治療后常規使用封管液進行封管，目的是利用封管液的生化特性發揮相應的抗血栓或抗感染作用。 研究顯示，肝素（heparin, HP）作為傳統的抗凝劑之一，已被廣泛用作封管液，但其對已形成血栓不能產生作用，故有學者提出將肝素與尿激酶（urokinase, UK）聯合應用于封管，以達到強化封管的目的[4］。 目前，關于肝素聯合尿激酶封管的優勢已有研究論證，但各研究間存在一定分歧，本研究擬通過Meta 分析的方法客觀評價肝素聯合尿激酶在封管中的有效性與安全性，并對各研究間的不一致性進行討論分析，旨在為后續相關研究提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略檢索國內外公開發表的相關文獻。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，英文檢索詞包括 “heparin”“urokinase”“seal tube”“hemodialysis/blood purification”“central venous catheter/catheter-related infection/catheter malfunction” “dialysis adequacy”“bleeding/blood flow”； 中文檢索詞包括 “肝素”“尿激酶”“封管”“血液透析/血透/血液凈化”“中心靜脈導管/導管相關性感染/導管故障”“透析充分性”“出血/血流量”。 檢索數據庫包括萬方數據庫、中國知網全文數據庫（CNKI）、PubMed、Ovid、Cochrane Library、Embase及Medline。 檢索時間均從建庫至2020年6月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準①研究類型：關于肝素聯合尿激酶封管對血液透析患者影響的隨機對照試驗，語種限制為中文和英文。②研究對象：需經中心靜脈導管行血液透析的患者，其種族、性別、年齡不限。 ③干預措施：干預組采用肝素聯合尿激酶封管，對照組采用肝素封管。④主要結局指標：導管相關性感染率、 導管故障發生率。 次要結局指標：透析充分性、出血率、透析血流量。納入的研究必須包括一項主要或次要結局。

1.2.2 排除標準①研究對象存在以下情況：凝血功能異常、活動性出血以及有出血傾向者；進入試驗時有導管血栓形成者及正使用抗生素治療者。 ②重復發表的文獻、 無法獲取全文及原始數據無法得到或難以轉換的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取將檢索獲得的全部文獻經文獻管理器查重，去除重復文獻后由2 名研究者根據文獻的納入及排除標準獨立篩選文獻，先通過閱讀文章的題目及摘要進行初篩，如符合要求后進一步閱讀全文并按照統一的格式提取文獻信息。 信息提取的內容包括：題名、作者、發表時間、樣本量、研究對象平均年齡、隨訪時間、使用導管類型、干預措施、結局指標。 初步檢索獲得文獻1453 篇，英文文獻906 篇，中文文獻547 篇；經文獻管理器去除重復文獻306 篇；經閱讀文題和摘要進行初篩后，獲得中文文獻94 篇，無英文文獻；通過查找全文，閱讀剩余文獻全文，剔除不合格文獻86 篇后，最終納入文獻8 篇，且全部為中文文獻。 具體文獻篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4 文獻質量評價2 名研究者根據Cochrane 系統評價手冊[5］分別對納入的文獻進行質量評價。 評價內容包括：隨機序列生成；隨機方案的分配隱藏；對研究對象及干預實施者采取盲法；對結果測評者采取盲法；結局指標數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他方面的偏倚。 每項以“高偏倚風險”“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”進行偏倚風險評價。根據偏倚風險對納入研究的文獻進行評價。當每項評價內容均被評為“低偏倚風險”，該文獻為A 級；只要有一項評價內容為“偏倚風險不確定”或“高偏倚風險”，該文獻為B 級；全部評價內容為“偏倚風險不確定”，文獻為C 級。 評價過程中對存在爭議的部分，2 名研究者進行討論并征求第3 名研究者的意見。

1.5 統計學方法采用RevMan 5.3 統計軟件進行數據分析。 通過Q檢驗及I2判斷各研究間是否存在異質性。 若P≥0.1，I2＜25%視為不存在異質性，25%＜I2＜50%視為存在異質性，但偏倚風險較低，采用固定效應模型進行合并分析；P＜0.1，I2≥50%視為各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行合并分析，并通過敏感性分析和亞組分析分析異質性的來源，當來源無法判斷時則進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征8 篇研究共涉及患者610例，觀察組305例，對照組305例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價共納入8 篇研究，其中4 項研究均介紹了隨機分配方式為隨機數字表法。 使用Cochrane 偏倚風險評估工具5.1.0 對納入文獻質量進行評價，文獻質量等級均為B 級。納入8 篇研究均未提及分配隱藏及盲法，且研究對象均無失訪或研究期間退出。 納入研究的質量評價見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.3 肝素聯合尿激酶封管對血液透析患者的影響

2.3.1 導管故障發生率8 篇研究中，4 篇報告了導管故障發生率結局指標，異質性檢驗P=0.97，I2=0，故采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示，肝素聯合尿激酶封管封管較單獨使用肝素封管導管故障發生率更低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.46）,P=0.0002］；每周使用1 次尿激酶封管的亞組導管故障的發生率較低[RR=0.18, 95%CI（0.07～0.50）,P=0.0009］，見圖2。

圖2 導管故障發生率的Meta 分析森林圖

2.3.2 導管相關性感染發生率8 篇研究中，其中5 篇報告了導管相關性感染發生率結局指標，異質性檢驗P=0.87,I2=0，故采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示，肝素聯合尿激酶封管較單獨使用肝素封管導管相關性感染率更低 [RR=0.20, 95%CI（0.09～0.45），P=0.0001］；每周使用1 次尿激酶封管的亞組導管相關性感染的發生率較低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.47）,P=0.0003］，見圖3。

2.3.3 出血率8 篇研究中，4 篇報告了出血率結局指標，異質性檢驗P=0.95,I2=0，故采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示，肝素聯合尿激酶封管較單獨使用肝素封管出血率比較差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.48～1.25），P=0.30］。

2.3.4 透析充分性8 篇研究中，4 篇報告了透析充分性結局指標，異質性檢驗P=0.49，I2=0，故采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示，肝素聯合尿激酶封管較單獨使用肝素封管透析充分性更高[MD=0.38,95%CI（0.08～0.70），P＜0.00001］。

2.3.5 透析血流量8 篇研究中，6 篇報告了透析血流量結局指標，異質性檢驗P＜0.00001,I2=93.00%，異質性較大，故采用隨機效應模型進行合并分析。 結果顯示，肝素聯合尿激酶封管較單獨使用肝素封管透析血流量更高[MD=51.13，95%CI（28.97～3.29）,P＜0.00001］。 通過亞組分析對異質性進行檢測，得出隨訪時間為6 個月的亞組透析血流量較高[MD=75.51, 95%CI（64.85～86.17）,P＜0.00001］，見圖4。

3 討論

3.1 肝素聯合尿激酶封管在血液透析患者中的作用有研究認為，約95%導管功能不良是因血栓及纖維蛋白鞘的形成[14］，而導管感染則可能與導管內血栓、纖維蛋白層的形成及微生物定植有關。有研究顯示，肝素能與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制血小板的凝集、阻止凝血活酶生成、切斷凝血活酶活化形成凝血酶的條件，從而抑制血栓形成[15］，但對于已形成的血栓及纖維蛋白層，肝素難以產生作用。 分析原因可能為采用肝素進行中心靜脈導管封管，由于血流動力及藥液的擴散作用，肝素在導管末端形成濃度梯度差，導致導管末端肝素濃度不足，血小板在導管末端聚集，并形成附壁血栓及纖維蛋白層，進而降低導管內的血流量，造成導管功能不良。 而尿激酶可直接滲透到導管內壁及凝集的纖維蛋白層中，發揮水解作用，可直接抑制血小板聚集，發揮溶栓作用[16-17］。 另外，尿激酶在提高導管通暢性的同時，可改善導管內血液的流動性，使病原微生物難以定植，從而降低導管相關性感染的風險。此外，肝素與尿激酶的價格實惠，故采用肝素聯合尿激酶封管。

圖3 導管相關性感染發生率的Meta 分析森林圖

圖4 透析血流量的Meta 分析森林圖

3.2 肝素聯合尿激酶封管在血液透析患者中使用的推薦意見根據Meta 分析結果推測，尿激酶使用的頻率對導管故障的發生率、 導管相關性感染的發生率會產生一定的影響。 每周使用1 次尿激酶封管較每2 周或每月使用1 次更有助于降低導管故障及感染風險的發生。 有研究顯示，尿激酶半衰期僅20 min 左右，且僅在與血栓接觸時發生作用[18］。 故本研究推測經常使用尿激酶，能夠及時清除新形成的血栓及纖維蛋白層，且能提高導管內的血流量、減少微生物定植的條件，從而降低導尿相關性感染發生率。 另外，值得注意的是，尿激酶作為一種非特異性纖溶酶原激活劑，對血漿纖維蛋白無選擇性，易造成出血等不良反應。當尿激酶作為封管液使用時，護理人員如嚴格按照透析導管標準容量注入封管液進行正壓封管，則僅有少量的尿激酶隨著擴散作用從導管口進入，故發生出血的概率較低。從本研究Meta 分析結果可知，肝素聯合尿激酶封管較單獨使用肝素封管，患者出血率差異無統計學意義，由此可得出肝素聯合尿激酶封管安全性較高。

3.3 納入研究的方法學質量評價本研究充分檢索中英文數據庫關于肝素聯合尿激酶封管對血液透析患者的影響，經篩選最終納入8 篇文獻，且均為中文文獻，分析原因可能為檢索得到的外文文獻中尿激酶常作為復合型封管液的組成成分使用，與本研究納入標準不符，故未納入符合要求的外文文獻。由研究結果可知，僅4 篇研究介紹了隨機分配方式為隨機數字表法。另外，8 篇研究的文獻質量等級均為B 級，且均未提及分配隱藏及盲法，提示后續應開展大樣本、多中心的隨機對照研究，以提高循證證據的可信度。

4 小結

肝素聯合尿激酶封管對降低導管相關性感染率、導管故障率及提高透析血流量、 透析充分性具有一定積極作用，且應用過程中安全性高。但鑒于本研究納入的文獻數量較少，研究結果還需進一步開展高質量的隨機對照研究加以佐證。