基于中藥復方制劑特點的中藥復方制劑生產工藝研究

陳 霞，陽長明，陳 浩，孫立霞，劉樂環，吳晨悅，王玲玲

國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022

中藥復方制劑是中醫臨床用藥的主要形式，也是中醫藥傳承創新的重要載體，是目前中藥新藥研究開發的主要方向。中藥復方制劑的生產工藝決定著中藥復方制劑安全、有效的物質基礎，是影響中藥復方制劑質量的關鍵因素。研究中藥復方制劑特點的生產工藝特點，探討符合中藥復方制劑特點的工藝研究模式，對科學合理設計中藥復方制劑的工藝路線和工藝條件具有指導意義。國家藥品監督管理局藥品審評中心于2020年11月27日發布《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》[1]，明確中藥復方制劑生產工藝研究應遵循“尊重傳統用藥經驗”“質量源于設計”“整體質量評價”和“工藝持續改進”等基本原則和要求。

本文通過對中藥復方制劑生產工藝研究存在的問題進行分析和思考，分析、解讀《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》提出的基本原則和要求，提出基于中藥復方制劑特點開展中藥復方制劑生產工藝研究的思路，以期為中藥復方制劑的工藝研究提供參考與借鑒。

1 中藥復方制劑生產工藝研究存在的問題

從既往中藥復方制劑生產工藝研究申報資料來看，中藥復方制劑的工藝研究存在的主要問題有：對傳統用藥經驗重視不足或缺乏對已有人用經驗的中藥制劑工藝的必要理解，工藝研究思路缺乏邏輯性和科學性，不重視工藝的持續改進等，這些問題影響中藥復方制劑工藝研究設計，可能導致中藥復方制劑生產工藝研究偏離了中藥復方制劑生產工藝研究設計的目的，甚至可能將臨床的有效方劑制成低效或無效的中成藥。

1.1 對傳統用藥經驗理解和重視問題

中藥復方制劑大多來源于具有臨床應用經驗和確切療效的中藥方劑，傳統用藥經驗中蘊含著豐富的制劑經驗和用藥要求、重要的有效性和安全性信息，對于中藥復方新藥的研發尤其是生產工藝研究具有重要的參考價值。從目前中藥復方新藥申報情況來看，對傳統用藥經驗中有關飲片炮制、工藝等制劑經驗、劑量等方面信息普遍重視不夠。

1.1.1 飲片炮制 傳統中藥炮制方法是依據長期臨床用藥經驗概括總結出來的，其目的在于藥材炮制后，能使其達到易于吸收、引藥入經、改變藥性、降低毒性、提高藥效等作用。中藥制劑中處方藥味采用何種炮制方法，生用還是制用，應根據臨床需求、臨床應用情況而決定。如生甘草味甘性涼，可以清熱解毒、調和諸藥；蜜炙后則甘溫主補，其功能偏補中益氣、潤肺止咳[2]。如果不遵從臨床使用炮制方法等情況，可能影響藥物的臨床療效和安全性。另外，中藥材及飲片市場上質量參差不齊現象也側面反映出中藥材炮制不規范的問題，如在《2019年全國中藥材及飲片質量分析報告》中發現飲片不按炮制規范生產、加工不到位的問題突出[3]，如鹽菟絲子僅口嘗有鹽味而未炒制，法半夏炮制時未加甘草煮汁制；姜半夏炮制時有的加入白礬過量超標，有的未加姜汁制；制何首烏、熟地黃炮制不到位；附子、制川烏為了減毒而炮制過度等，不規范的炮制必將影響中藥飲片的安全性和有效性，若使用此類飲片進行生產必將影響制劑質量。

1.1.2 生產工藝研究缺乏與傳統有效的中藥方劑臨床應用的對比研究 傳統用藥經驗是中藥復方制劑的創制之源。中藥復方制劑工藝研究和設計是對臨床使用安全有效的方劑進行的成藥化設計，應根據臨床安全有效的實際使用情況，基于原臨床有效的處方、劑量和工藝進行研究，這既體現了對以往人用歷史和經驗的尊重，又體現了基于臨床驗證的思維，能較好地保證臨床有效性，降低安全性的風險；既是目前針對中藥復方制劑特點研發中藥復方制劑的策略，也為今后隨著科學技術、方法和手段的發展保留了進一步創新發展的空間；既是中醫藥傳承創新的體現，也是中醫藥傳承創新的重要基礎[4-5]。根據中藥復方制劑的研發路徑和規律，工藝研究設計中，與既往臨床應用情況的對比研究具有非常重要的意義。從目前申報新藥的中藥品種來看，中藥復方的生產工藝研究缺乏與臨床應用的比較研究，在確定的生產工藝與臨床用藥方式存在較大差異的情況下，往往缺乏與臨床應用工藝的工藝方法、物質基礎的比較，也缺乏藥效毒理等對比研究，難以保證制劑安全有效性。如為減小制劑服用量或提高口服液體制劑的澄明度，盲目增加醇沉等除雜工序，對某些藥物療效存在不利影響，如連翹水煎液經醇沉后連翹苷等有效成分損失率較大，抗菌活性較低[6]。又如臨床湯劑中蛇床子多采用水提工藝，蛇床子素轉移率較低，臨床應用過程中蛇床子相關不良報道較少，而采用醇提工藝，臨床試驗中發現毒性明顯增加[7]。又如對于經驗方的開發研究，有的事先設定某一劑型，或基于某一生產線或設備，或某一新技術的應用，來確定劑型、設備或技術，而不是基于對該經驗方的研究結果，更缺乏對與原臨床應用有效的物質基礎、藥效作用等的比較研究，往往會引起中藥制劑有效性和安全性的變化，難以發揮應有的作用，甚至可能將臨床有效的方劑制成低效或無效的中成藥。

1.1.3 劑量 中成藥存在臨床療效不及相應湯劑的問題[8-12]，究其原因，臨床方劑成藥化研究過程中多偏重劑型及工藝方面，甚至一味降低服用劑量，對其臨床人用歷史經驗，特別是劑量方面往往重視不夠。如對《中國藥典》2015年版中919 個中成藥及其藥味劑量分析認為[13]，處方中大部分藥味日服飲片量小于藥典中單味飲片用量，且無論是其處方中單味藥的日服劑量還是處方日服總劑量，均遠小于中醫臨床湯劑常用劑量。

中成藥大多來源于古代醫籍和臨床經驗方，是湯劑用藥形式的進一步發展。在由臨床湯劑轉化為中成藥的研究過程中，應充分考慮原有處方劑量和用法對臨床療效的影響。雖然影響中成藥療效的因素很多，特別是提取、純化等工藝過程可能影響藥物成分和藥效作用的變化，簡單套用臨床經驗方的藥味劑量不盡合理，但在新藥研發階段，尊重臨床用藥劑量，加強量效關系的研究，是新藥研制過程中值得注意的問題[13]。

1.2 中藥復方制劑生產工藝的研究邏輯問題

中藥復方制劑工藝研究的目的是將安全有效的臨床經驗方成功轉化甚至優化為中藥復方新藥，使其符合工業化生產和便捷服用等要求，并達到質量的穩定和均一。設計科學、合理的工藝路線至關重要，它是生產工藝研究的基礎和核心。若設計不合理，將會影響安全性和有效性。如何說明工藝研究設計科學合理與否，需要明確研究設計應遵循的基本原則，理清研究設計的思路，通過研究數據說明工藝確定的科學合理性，研究數據與結果之間應有明確的邏輯關系。

以來源于臨床有效方劑的中藥復方制劑新藥研究資料為例，申報資料往往缺乏臨床應用情況的介紹；缺乏與臨床應用情況的比較研究資料；工藝路線和工藝條件的篩選研究不是以探討臨床應用有效的物質基礎、有效性、安全性確定合理的工藝為目的；研究采用的試驗設計方法、評價指標難以說明工藝研究的合理性，而這些正是取得科學評價結論的基礎。如提取工藝研究，未考慮到中藥復方應用的傳統工藝是提取純化工藝設計的主要基礎或依據，常根據處方藥材中所含某一指標成分的存在狀態、極性、溶解性等理化性質設計工藝路線，習慣于借鑒如正交試驗等科學實驗方法來研究、設計中藥制劑工藝，往往采用方中某一藥味中有效成分或指標性成分具有較高的含量或轉移率為目標來考察影響水煎煮或醇提的因素如提取次數、加溶媒量、提取時間等來研究確定提取工藝參數。上述工藝研究模式忽略了中藥復方制劑的特點，忽略了中藥制劑設計的基本原則和要求。所開展的這些研究既不能說明所選擇考察指標的科學合理性，也不能僅憑借簡單的指標成分考察結果來確定工藝[5]。

1.3 生產工藝的持續改進問題

工藝持續改進包括2 個方面內容，一是上市前各研究階段的工藝持續改進，二是上市后通過對產品的進一步了解而開展的工藝改進。目前的申報資料反映出工藝研究缺乏持續改進的思路和理念，如中藥復方制劑中經常使用揮發油提取，小試、中試所用設備或儀器的提油得率往往較高，而大生產常用的多能提取罐或常壓蒸餾裝置的提油得率顯著降低。此時就需要對揮發油提取工藝在商業規模生產條件下的適應性進行研究，必要時需對生產設備和條件進行改造，使揮發油提取設備的結構更合理，并從保證蒸餾的蒸汽量、使用合理粒徑的物料投料、保持合適的冷凝液溫度等方面進行優化[14]，而不僅僅是照搬小試、中試確定的工藝參數，或僅是對具體的工藝參數一致性的簡單比較，罔顧生產規模對藥品質量的影響，此時更應關注不同生產規模樣品內在質量的一致性。

對上市后中藥生產工藝的持續改進更是不夠重視，缺乏相關研究。

2 中藥復方制劑生產工藝研究的思考

2.1 中藥復方制劑生產工藝研究不能脫離中醫藥理論和傳統用藥經驗

一方面，中藥復方制劑大多來源于已有臨床應用經驗和確切療效的中藥方劑，在長期的臨床實踐中積累了豐富的經驗，臨床優勢與特色較突出，其研究過程是源于臨床-證于實驗-回歸臨床的過程[15]，其研究目的是體現并最大限度發揮或優于原有方劑的療效，一定程度上是一種驗證性的研究，因此中藥復方制劑生產工藝研究不能脫離中醫藥理論和傳統用藥經驗。

另一方面，中藥復方制劑具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、多靶點作用等特點，再加上對中藥復方制劑工藝研究方法、評價的局限，其生產工藝研究難以某個試驗設計方法采用某幾個指標成分的含量考察就能確定的。面對這種情況，對以往人用歷史和經驗的尊重，與臨床應用有效工藝的比較，就顯得尤為重要[16]。

2.2 對中藥復方制劑工藝研究模式的思考

對基于臨床應用經驗的中藥復方制劑工藝研究，根據既往申報情況，分析其研發路徑、研發規律、研發策略，大體可分為2 種研究思路或模式：一是采用與原來臨床用藥工藝相同的工藝，根據研究情況、工藝設備及條件確定具體工藝；二是采用與原臨床用藥工藝不同的工藝，借助現代研究方法和技術條件，根據研究結果所揭示的藥物成分、作用機制及藥效作用的相互關系和結果來確定生產工藝，有的乃至對處方組成進行篩選。雖然具體的研究情況很多，但大多可歸納為上述2 種模式中的一種。不管如何選擇，工藝研究設計應該遵循一定的研究思路，通過研究數據能夠說明工藝研究確定過程的科學合理性，研究數據與結果之間有著明確的邏輯關系。

模式一是基于中藥復方制劑特點和研發路徑，在尊重以往人用經驗切實發揮作用的現實、傳承好中藥經驗的基礎上，進行相關設計研究。既然目前中藥復方制劑研究難以從化學成分、作用機制等科學角度來闡明、設計中藥制劑工藝，可從基于人用經驗的角度進行設計，將以往從科學實驗研究的角度來研究、評價、檢驗工藝，轉變成從人用經驗的傳承角度尊重原有工藝，審視、比較、確定工藝。根據臨床有效的實際使用情況，對原臨床有效的工藝進行研究驗證，圍繞中藥復方新藥的均一、穩定開展藥學設計、驗證研究[4]。其研發側重點是按照原來臨床應用的工藝，重點考慮如何使原來臨床使用有效的工藝適應現代專業化和規模化的生產條件，明確相應的工藝過程和工藝參數，注重比較研究二者物質基礎的一致性從而來保證制劑的有效性和安全性。當然，尊重傳統用藥經驗并不是完全復制傳統生產工藝，在尊重傳統的基礎上進行傳承的同時也要注重創新。當傳統生產工藝存在不合理時，需要考慮改進原來的工藝，但這種改變應該基于充分的比較研究，需要充分闡述其改變的科學性、合理性。

這種基于臨床價值和傳承經驗的研究思路或模式，是在充分考慮中藥復方制劑成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、多靶點作用等特點，缺乏科學合理的工藝研究、評價方法的情況下，以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和數據積累為基礎，緊緊圍繞臨床應用的有效性、安全性的背景下開展相關工作。在沒有充分的基礎研究的情況下，根據中藥復方制劑源于臨床-證于實驗-回歸臨床的研發路徑，以及中藥復方制劑研究一定程度上是驗證性臨床研究的基礎上，按照原臨床用藥工藝來進行設計，將臨床有效方劑傳承下來，保持藥物的安全有效。是從如何實現安全有效、傳承經驗的要求，從研發策略角度提出的一種設計理念和思路或說是基于目前研究現狀提出的一種策略。這種研究思路或模式體現了尊重傳統用藥經驗，可以基本實現安全有效的制劑研究目的。按照古代經典名方名錄管理的中藥復方制劑生產工藝研究模式，其工藝路線應當與國家發布的古代經典名方關鍵信息及古代醫籍記載一致，以基準樣品（按照國家發布的古代經典名方關鍵信息及古籍記載研究、制備的樣品）為切入點，橋接古代經典名方的物質基礎、有效性和安全性，可以說是這種研究模式的典型實例[17]。這種研究思路或模式從研發時間、成本等方面來說，無疑是有利的，但藥物成分、藥物作用等有待進一步研究，且往往存在藥物服用劑量較大的問題。

模式二采用與原臨床用藥工藝不同的工藝，借助現代研究方法和技術條件，以原來臨床應用有效的方劑為線索，根據研究結果，包括藥物作用與藥物成分之間明確的對應關系來確定生產工藝。這種模式一般有明確的研究思路，以研究數據闡明工藝的科學性、合理性，研究數據與結果之間應具有明確的邏輯關系，也可以解決制劑服用量的問題，但由于試驗動物與人的差異、研究模型的局限等因素，非臨床試驗研究的結果往往難以闡述中藥治療病癥的特點，臨床研究在重現原來臨床應用的有效性安全性方面存在風險。

2.3 中藥復方制劑生產工藝的持續改進

中藥復方制劑工藝的持續改進優化體現了中藥復方制劑不斷進行設計賦予、質量完善的過程，是中藥復方制劑質量提高和保證均一、穩定的重要途徑，對中藥復方制劑質量控制具有特別重要的意義，一定程度上也是中藥復方制劑成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、多靶點作用等特點的體現，以及中藥復方制劑研究艱辛困難的表現。

中藥復方制劑生產工藝的確定不是一蹴而就，是經過小試、中試到商業規模生產的橋接工藝研究，不斷優化和改進的過程，最終以適應工業化大生產的需求和保證生產工藝的穩定可靠和產品質量的穩定均一為目的。而在藥品上市后，隨著科學技術的不斷進步，拓展基于基礎研究的進展，并隨著對產品內在質量的認識和研究越來越深入，通過持續改進其生產工藝，使商業規模生產與設備的匹配性和適應性更好、生產各環節更流暢與便捷，落實藥品全生命周期管理，使生產出的產品更加穩定可控保證藥品安全、有效、質量可控，提升中藥復方制劑質量。

3 基于中藥復方制劑特點開展中藥復方制劑生產工藝研究

《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》基于中藥復方制劑是來源于臨床應用安全有效的方劑，具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、多靶點作用等特點，明確了中藥復方制劑工藝研究的基本原則與要求：尊重傳統用藥經驗，應用質量源于設計的方法和理念加強制劑質量設計，體現復方整體質量特性以及工藝持續改進。

3.1 尊重傳統用藥經驗

中藥是在中醫藥理論指導下使用，是基于中醫藥對生命、健康、疾病的認識，具有豐富的人用歷史經驗，這些傳統用藥經驗為中藥新藥研發奠定了良好的基礎，中藥的特點就集中體現在尊重中藥的人用歷史上。中藥復方制劑生產工藝研究應在遵循中醫藥等傳統醫藥理論，尊重傳統用藥經驗的基本原則下開展，將工藝研究思路從以往缺乏邏輯性與合理性而單純從“科學研究”的角度來研究、評價、檢驗工藝，轉變成從人用經驗的傳承角度尊重原來臨床有效的工藝，審視、比較、確定工藝，以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床用藥過程的研究探索和數據積累為基礎，研究繼承原方安全有效的基礎，與臨床應用有效的生產工藝進行比較研究與驗證[4]。

即便采用與原來臨床應用工藝不同的工藝，通過實驗研究結果，包括藥物作用與藥物成分之間明確的對應關系來確定生產工藝，也需要尊重傳統用藥經驗。屠呦呦研究青蒿素的成功就足以說明尊重傳統用藥經驗的重要。沒有借鑒參考《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》所記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。盡服之。”，沒有通過“絞取汁”這一傳統用藥方法的考量與比較，就難以取得成功。尊重傳統用藥經驗還包括藥材炮制、減毒增效、配伍應用等方面，需要加以重視。

在中藥復方制劑生產工藝研究中，應重視傳統用藥經驗，加強對傳統用藥經驗的認識和理解，特別應注意重視原臨床使用有效制劑中有關飲片炮制、應用工藝、劑量等內容，以保證制劑的安全有效。

3.2 質量源于設計

傳統的中藥復方制劑從來都體現著“質量源于設計”的理念和工匠精神。從中醫臨床醫師對患者的診治、辨證施治到君臣佐使的布局、遣方用藥；從“取其地，采其時”的藥味選擇，到加工炮制、煎煮熬制，無一不是“質量源于設計”理念的具體體現，從而使中藥復方制劑應用悠久、安全有效。

中藥復方制劑具有多靶點臨床作用及臨床應用安全有效的特點，但其成分復雜，物質基礎及作用機制不明確；其質量受原藥材品種、規格、產地、加工等的影響較大，還受到原藥材雜質、污染的影響；受提取、純化等制備工藝過程的影響較大。為了滿足對于中藥復方制劑質量控制的要求，基于賦予與影響中藥復方制劑的因素多等特點，在最初確定研發目標時就應進行質量設計賦予，針對中藥復方制劑產品質量形成過程中與質量有關的或需要進行質量控制的影響因素，包括從藥材基原、種植，原輔料供應，到中藥制劑的生產、檢驗、貯存、流通與使用等環節的全過程，以“質量源于設計”的思路和理念開展中藥復方制劑質量控制研究，對賦予與影響中藥復方制劑質量的因素進行設計與控制，是適合中藥復方制劑質量控制的一種模式[16]。

在中藥復方制劑設計研究中，要注意理清研究設計的思路，通過研究數據說明工藝確定的科學合理性，研究數據與結果之間應有明確的邏輯關系。研究設計內容，應包括藥味炮制工藝和方法、制劑生產工藝、劑量等內容及其研究。

3.3 注重整體質量評價

中藥復方配伍是在中醫藥整體觀和辨證論治理論指導下，按照君臣佐使的配伍協同原則，通過復方藥味的整體療效，對機體發揮整體調控作用，體現中藥的配伍理論和協同作用優勢。對于中藥復方而言，其生產工藝研究難以依靠正交試驗或幾個指標成分的含量考察就能確定的，應以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和數據積累為基礎，緊緊圍繞臨床應用的有效性、安全性的背景下開展相關工作，注重多途徑、多方法、多樣性體現和控制中藥制劑的質量，注重質量評價的整體性以及與臨床有效性、安全性的相關性，建立能全面反映復方制劑質量的檢測項目和評價指標，體現與藥品安全性及有效性的關聯，體現原料、中間產物及制劑的特點以及藥效物質轉移規律，應考慮生產工藝如何保證整個方劑的有效性和安全性的傳遞，如此才能對中藥復方生產工藝做出合理判斷。

隨著科學的進步和各種技術手段的發展，“整體觀”評價中藥質量的學術思想不斷豐富和發展[18-23]。如中藥質量標志物[24-25]、生物效應檢測[26-27]、多成分含量測定、一測多評等方法有利于中藥復方制劑的整體質量控制。在中藥復方制劑工藝研究中，有必要探索開展有針對性的質量評價方法，替代或補充常規物理化學方法在控制藥品質量方面的局限性，特別是能關聯臨床療效和安全性的質量評價指標，以表征中藥整體質量，提高產品整體質量控制水平。

3.4 工藝持續改進

《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》指出，為保證產品質量的均一、穩定，中藥復方制劑工藝持續改進具有重要意義。各研究階段確定的工藝路線和工藝參數，由于工藝條件、批量規模等因素的影響，會有一定的局限性。明確提出需要通過擴大生產規模進行驗證和改進，上市前應進行商業規模的生產條件驗證，確定生產工藝和工藝參數。上市前不同階段及上市后的工藝改進研究，可參照中藥新藥不同階段藥學研究技術指導原則[28]、已上市中藥藥學變更研究技術指導原則[29]。

3.5 基于中藥復方制劑特點開展中藥復方制劑生產工藝研究

基于對中藥復方制劑生產工藝研究目前存在問題的分析與思考，結合《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》基本原則和要求，中藥復方制劑生產工藝研究應基于中藥復方制劑特點，即基于中藥復方制劑來源于臨床應用安全有效的方劑，具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、多靶點作用等特點，遵循《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》提出的基本原則和要求，特別是要重視原臨床使用有效制劑中有關飲片炮制、應用工藝、劑量等內容；理清研究設計的思路，通過研究數據說明工藝確定的科學合理性，研究數據與結果之間應有明確的邏輯關系；研究中應注意中藥復方制劑的整體質量評價；重視工藝持續改進，提升中藥復方制劑質量。

4 結語

《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》提出的“尊重傳統用藥經驗”“質量源于設計”“整體質量評價”和“工藝持續改進”等基本原則和要求，是基于中藥復方制劑特點的經驗總結。

本文提出的基于中藥復方制劑特點的中藥復方制劑生產工藝研究是基于中藥復方制劑生產工藝特點，針對中藥復方制劑生產工藝研究中存在的主要問題，從如何實現臨床安全有效、質量可控的要求，從如何科學合理設計生產工藝研發角度提出的一種研發思路。這種研發思路是基于目前中藥復方制劑研究基礎薄弱，從促進中藥復方制劑研發，盡快滿足臨床用藥急需的角度提出的一種研發策略。研究中藥復方制劑生產工藝的特點，探討符合中藥復方制劑特點的工藝研究模式，對科學合理設計中藥復方制劑的工藝路線和優化工藝條件、促進中藥高質量發展具有指導、參考和借鑒意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突