從肝論治糖尿病研究進展

劉姝璇

遼陽市傳染病醫(yī)院，遼寧 遼陽 111000

糖尿病是一種以慢性血葡萄糖水平增高為主要特征的代謝性疾病，臨床常見表現(xiàn)為多飲、多食、多尿及體重減輕[1]。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病是威脅人類健康的第3大疾病，僅次于腫瘤和心血管疾病，我國糖尿病患者數(shù)量最多[2-4]。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，最早見于《素問·奇病論》：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”。中醫(yī)認為，消渴病的病機為陰津虧損、燥熱偏盛，與肝臟關系密切[5-8]。從古至今，從肝論治糖尿病的理論多次被論述，如《靈樞·本臟》言：“肝脆則善病消癉易傷”，鄭欽安《醫(yī)學真?zhèn)鳌とY起于何因》言：“消癥生于厥陰風木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥”。《素靈微蘊·消渴解》中云：“消渴之病，則獨責肝木，而不責肺金”等，這些論述均是從肝論治糖尿病的理論基礎。現(xiàn)代醫(yī)學認為，肝臟合成的肝酶、糖原等物質(zhì)參與人體糖代謝，調(diào)節(jié)人體血糖水平，肝臟功能異常可導致糖尿病的發(fā)生發(fā)展[9-13]。西醫(yī)治療本病以控制飲食、增加運動及藥物治療為主，治療藥物主要有雙胍類、磺脲類、α葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑等，但長期應用會增加不良反應的發(fā)生率[14-16]。中醫(yī)運用疏肝調(diào)肝的方法治療糖尿病，臨床療效顯著，且不良反應較小[17-19]。肝與糖尿病的發(fā)生發(fā)展關系密切，從肝論治類方藥在調(diào)節(jié)血脂、改變血流變水平、降低血糖、提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗等方面臨床療效較好[20-21]。筆者從肝的生理特性及生理功能與糖尿病發(fā)生發(fā)展的關系進行分析，進而說明從肝論治糖尿病的重要性，為其臨床治療提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)對糖尿病的認識

根據(jù)糖尿病的臨床癥狀特征，可將其歸屬于中醫(yī)學“消渴”的范疇，“消渴”最早見于《素問·奇病論》：“此五氣之溢也，名曰脾癉……故其氣上溢，轉為消渴”[22]。漢代張仲景首次記載其臨床癥狀，并最早提出了治療方藥，如白虎加人參湯、腎氣丸等。消渴病的病因頗為復雜，主要是由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)和素體陰虛等，而三種致病因素均易傷及肝臟，且肝在生理特性及生理功能方面與糖尿病密切相關。古代醫(yī)家多認為，肝臟功能異常易導致氣血逆亂，毒邪內(nèi)生，機體失于抵抗，內(nèi)外夾攻，雜病叢生。從肝論治消渴病的理論源遠流長，早在《靈樞·本臟》中已記載：“肝脆則善病消癉易傷”，指出了肝病可致消渴，消渴病的發(fā)生發(fā)展與肝臟關系密切。“消渴者……耗亂精神，過韋其度，而燥熱郁盛之所成也”，說明情志不舒、精神錯亂、情志過亢可導致郁熱內(nèi)生，津虧液竭，致病消渴，而情志調(diào)節(jié)主要依賴于肝，故糖尿病與肝關系密切。《四圣心源》云：“消渴者，足厥陰之病也”，《素靈微蘊·消渴解》曰：“蓋陽降而化濁陰，又含陽氣，陰升而化清陽，又抱陰精，此水火交濟之常也。陰陽之升降，必由左右，左右者，陰陽之道路也。右為肺金，左為肝木，金不右降，則火逆而生上熱，木不左升，則水陷而生下寒。下寒則肝木郁泄而善溲，上熱則肺金枯燥而善飲。而消渴之病，則獨責肝木而不責肺金”，又曰：“厥陰之為病，消渴。以厥陰風木，生于癸水而長于己土，水寒土濕，生長不遂，木郁風動，疏泄失藏，則善溲溺，風燥亡津，肺金不澤，則善消渴。溲溺不止者，乙木之陷也，消渴不已者，甲木之逆也”，“夫厥陰之為病消渴七字，乃消渴之大原……其病原總屬厥陰”，均說明了消渴病與肝密切相關，肝功能異常可致消渴，強調(diào)了從肝論治消渴病的重要性。

2 肝的生理特性與糖尿病的關系

肝為剛臟，將軍之官。所謂“剛”，是剛強暴急的意思，指肝具有剛強躁急、好動不靜的生理特性，故當肝有病時，其氣易動易亢，氣血逆亂，津液運行不暢，導致痰瘀互生，進而誘發(fā)糖尿病[23-24]。正如唐容川所言：“氣為血阻，不得上升，水津不布或素體陽盛，濕從熱化，燥熱傷津耗液，均成消渴病”，氣血阻滯不通，津液運行不暢，而生水濕，濕郁發(fā)熱，熱從燥化，灼傷津液，發(fā)展為消渴。肝為將軍之官，“勇而能斷，故曰將軍”，是說肝臟具有剛毅果斷、勇猛頑強的生理特性，肝臟作為人體的高級將領，可協(xié)調(diào)臟腑氣血、抵抗外邪、防止疾病的發(fā)生[25]。中醫(yī)認為，臟腑失調(diào)、氣血逆亂是導致疾病發(fā)生的主要原因，與肝關系密切，故糖尿病應從肝論治。西醫(yī)認為，肝臟是人體最重要的代謝器官，參與人體脂肪、蛋白質(zhì)、糖類等的代謝，能維持血糖的相對穩(wěn)定，與糖尿病的發(fā)生發(fā)展關系密切[26-27]。

肝體陰而用陽，“肝體陰”是指肝位于橫膈之下，為陰臟；且肝藏血，血屬陰。肝臟功能的發(fā)揮依賴陰血的滋養(yǎng)，即肝為剛臟，非柔潤不能正常。“用陽”是指肝的生理功能活動具有陽的屬性，肝氣主升主動；且肝病時，易陽亢，易動風。周學海言：“醫(yī)者善于調(diào)肝，乃善治百病”(《讀醫(yī)隨筆》)。而調(diào)肝重在順其體用，和其陰陽，故糖尿病的治療主在順其體用。臨床以體陰虛用陽亢為多見，即肝陰常不足，肝陽常有余。當肝陰不足時，疏泄失常，致使氣血津液的運行、輸布和排泄異常，形成痰濁血瘀等毒邪，影響機體糖代謝，進而形成糖尿病[28]。陰虛則血行澀滯，久病入絡，久虛入絡，血瘀而成，舊血不能去，新血不能生，血瘀、血虛、陰虛加重，終致陽氣不得疏布，津血不得暢榮，而發(fā)消渴。現(xiàn)代研究認為[29-32]，肝陰虛激活IKKβ/NF-κB通路，導致糖尿病患者肝內(nèi)炎癥，致使毒邪膠結，加重糖尿病患者病情。肝陰虛是糖尿病發(fā)病的重要病機。

肝喜條達而惡抑郁，是指肝具有柔和、舒暢、升發(fā)、條達的生理特性，能保持既不亢奮也不抑郁的生理現(xiàn)象。“肝屬木，木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈得暢”[33]，指肝氣疏通，全身氣機通暢不至于郁遏阻塞，人體疏泄功能正常，血液運行才能順暢。若肝失條達，氣機郁阻，致使精微物質(zhì)不能隨氣機升降出入以營養(yǎng)全身而郁于血中，則血液中的葡萄糖含量升高，精微物質(zhì)當升不升反隨濁陰下泄，則尿液中的葡萄糖含量亦高，進而影響機體代謝功能，出現(xiàn)糖代謝紊亂，發(fā)展為糖尿病[34]。另外，《問齋醫(yī)案》曰：“肝木乃東方生發(fā)之本，宜條達不宜抑郁，郁則生發(fā)之氣不振，臟腑皆失沖和……皆緣肝木不能條達”，肝失條達，氣機不暢，導致情志抑郁、肝氣郁結、臟腑失和，可影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展，加重患者病情[35]。

肝應春氣，主生發(fā)。肝五行屬木，與春氣相應，具有升生陽氣以啟迪諸臟、調(diào)暢氣機的作用。人與天地相參，春季萬物充滿生機、復蘇蓬勃，“百草春回，百病發(fā)作”。春天新陳代謝加快，對胰島素的需要量增加，患者的胰島素更顯缺少，引起糖代謝嚴重紊亂，故糖尿病在春季多發(fā)，春季應注重血糖的調(diào)治[36-37]。此外，歷代醫(yī)家亦有從肺胃腎論治糖尿病者，然肝主升發(fā)可增強其治療效果。肝氣升發(fā)可協(xié)助肺氣下降，人體氣機左升右降，肝從左升是肺氣下降的始發(fā)動力，肝升才能肺降。肝氣升發(fā)有助于脾之升清運化及胃之腐熟受納，可幫助飲食消化、精微物質(zhì)的吸收與代謝。肝氣可升發(fā)腎中元氣，肝是全身氣化之總司，腎為全身氣化之根，腎中精氣有賴于肝氣升發(fā)輸送至全身，以激發(fā)臟腑功能，推動生命活動。現(xiàn)代研究表明，“肝主生發(fā)”的本質(zhì)是指肝臟具有獨特的再生修復能力，能直接或間接影響全身臟腑組織[38]。當肝氣升發(fā)太過，肝陽上亢或肝陽化風時，機體處于應激狀態(tài)，腎上腺皮質(zhì)髓質(zhì)、外周交感功能均亢進，導致肝糖原異生、胰島素拮抗，外周組織對糖的利用減少，人體血糖升高，糖耐量降低，可發(fā)展成為糖尿病[39-40]。

3 肝的生理功能與糖尿病的關系

肝主疏泄，指肝具有疏通、宣散、排泄等生理功能，主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)人體氣機、調(diào)暢情志及促進脾胃消化三個方面。“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必借肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”，若肝疏泄功能正常，則人體氣機的升降出入運行順暢，經(jīng)絡通利，臟腑組織功能協(xié)調(diào)，人體不易生病；若肝失疏泄，則氣機運行不暢，全身氣化功能失常，導致氣滯、痰濁、血瘀、熱毒等內(nèi)邪產(chǎn)生，最終發(fā)為糖尿病[41-42]。現(xiàn)代研究證明，當肝竇內(nèi)皮窗孔的結構數(shù)量發(fā)生改變時，人體肝篩通透性下降，從而導致肝失疏泄，脂質(zhì)代謝紊亂，形成膏脂，影響糖尿病的治療效果[43-45]。其次，肝主疏泄可以調(diào)節(jié)精神情志，肝疏泄失常，情志失調(diào)，則會出現(xiàn)精神抑郁、焦慮不安、煩躁易怒等不良情緒，進而導致消渴。《靈樞·五變》云：“怒則氣上逆……轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”，指出了當憤怒、悲怨等不良情緒出現(xiàn)時，會導致人體氣機逆亂，氣郁化火灼傷人體，而致津液虧虛，進而發(fā)生消渴病。劉河間在《三消論》中云：“五志過極，皆從火化，熱盛傷陰，致令消渴”，《臨證指南醫(yī)案·三消》言：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病”，均強調(diào)了情緒不暢、情志失調(diào)可化火傷陰導致消渴，且在消渴致病中占有重要地位。現(xiàn)代研究證明，心情抑郁、焦慮煩躁、精神壓力大等不良情志，會破壞胰腺的分泌功能，促進肝糖異生，降低機體胰島素敏感性，導致胰島素含量降低，胰島素抵抗增加，加速糖尿病的發(fā)生發(fā)展[46]。另外，肝疏泄功能失常時，可引起與胰島素拮抗的激素分泌增加，導致人體血糖水平升高。肝功能異常，人體自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，血液循環(huán)障礙，可形成糖尿病[47]。再次，脾胃運化有賴于肝的疏泄，消化與肝臟關系密切，現(xiàn)代醫(yī)學認為，肝臟具有分泌和排泄膽汁的功能，以促進食物的消化與吸收。若肝失疏泄，則人體代謝紊亂，引起血糖的變化而致糖尿病[48]。另外，胰腺分泌的胰島素是人體內(nèi)唯一具有降低血糖作用的激素。胰腺就功能而言，屬中焦脾胃范疇，若肝失疏泄，則脾胃升降失常，水谷精微失于運化，胰島素的分泌代謝出現(xiàn)異常，導致糖尿病的發(fā)生發(fā)展[49-50]。實驗證明，“肝主疏泄”的實質(zhì)為植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能，肝失疏泄影響人體消化及內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起電解質(zhì)平衡紊亂，導致具有升高血糖作用的激素分泌增加，以致血糖升高。此外，長期高血糖會反復刺激胰腺分泌胰島素，導致胰腺勞損，從而誘發(fā)或加重糖尿病。

肝主藏血，指肝臟可以貯藏血液、調(diào)節(jié)血量。肝藏血功能失常，血行不暢，導致瘀血證，進而可形成糖尿病[51-52]。正如“瘀血在里則口渴，所以然者，血與氣本不相離，內(nèi)有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以為渴，名曰血渴”所述，瘀血在體內(nèi)蓄積時會導致人體氣機運行不暢，津液不能上行，出現(xiàn)口渴癥狀，進而可發(fā)展為消渴病。肝臟具有貯藏水谷精微、調(diào)節(jié)血量的生理功能，當其上述功能失常時，水谷精微失于貯藏，外泄于體外，可發(fā)為糖尿病[53]。另外，當肝藏血功能失常時，肝臟疏泄失職，水谷精微失于布散，凝聚于體內(nèi)，不能濡潤四肢百骸及皮毛孔竅，又會加重消渴病患者病情[54]。中醫(yī)認為，血虛精虧亦可導致消渴，人體肝血虧虛，血量失于調(diào)節(jié)，上不濡肺金，中不潤脾土，下不滋腎陰，導致諸臟失養(yǎng)，陰陽失衡，燥熱內(nèi)生而發(fā)為消渴[55]。現(xiàn)代研究表明，糖尿病患者血液濃度升高，血流變水平改變，與肝的生理功能直接相關[56]。肝藏血，血舍魂，所謂魂，乃肝之陽氣也，“肝之清陽，即魂氣也”，是肝之陽氣在人體精神活動方面的體現(xiàn)。“魂之為言，如夢寐恍惚，變幻游行之境，皆是也”，魂是指謀略、夢幻、惱怒及驚恐等情感活動。而《靈樞·本神》云：“肝悲哀動中則傷魂，魂傷則狂妄不精”，魂受傷出現(xiàn)異常時，人體會出現(xiàn)悲哀、狂妄等神志不清的表現(xiàn)，其主要原因在于肝功能異常，同時魂病可加重肝病，引起一系列疾病，包括糖尿病。“驚氣本以入心，而實通于肝膽”，驚恐、緊張等情志障礙主要傷肝，肝臟受損又會加重情志障礙，情志障礙在糖尿病發(fā)病中占有重要地位，故在治療糖尿病時應注重調(diào)理肝臟[57]。

4 結語

糖尿病是一種常見的內(nèi)科疾病，主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂和體液失調(diào)[58]，常伴發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、腎病、周圍神經(jīng)病等，具有極高的致死率和致殘率[59]。研究表明，其發(fā)病機制主要與遺傳、肥胖、胰島素抵抗、胰島素細胞功能受損、氧化應激、乙型肝炎病毒等因素相關[60-61]。中醫(yī)認為，本病涉及五臟，尤其與肝關系密切。古代醫(yī)家在治療糖尿病時多加升肝疏肝調(diào)氣化瘀之品，如當歸、五靈脂、香附、木香、生地黃、五味子等，臨床療效較好[62-63]。現(xiàn)代研究證實，調(diào)肝類中藥具有降低血糖、提高糖耐量、調(diào)節(jié)血脂、增強胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、保護胰腺組織等作用[64-65]。現(xiàn)在越來越多的醫(yī)家認為，肝失條達、機體氣機紊亂、氣血津液及精微物質(zhì)輸布代謝失常，是引起消渴病的重要原因，故究其根本，消渴病應從肝論治，以暢達氣機、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，進而從根本上改善患者的臨床癥狀，增強臨床療效[66]。近年來，臨床多運用疏肝解郁、活血調(diào)肝、滋補肝腎等方法治療糖尿病，在改善患者癥狀、增強胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗及降低血糖等方面療效顯著[67-68]。從肝的生理特性及生理功能與糖尿病發(fā)生發(fā)展的關系來看，肝為剛臟，將軍之官，具有協(xié)調(diào)臟腑氣血、抵御外邪的作用；肝體陰用陽，可影響機體代謝功能；肝主疏泄，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低血糖、減輕胰島素抵抗，減少不良情緒對糖尿病的影響；肝藏血，可以貯藏血液、調(diào)節(jié)血量，減輕血瘀、血虛對糖尿病的影響。另外，從肝與肺胃腎的關系分析，肝與肺五行相關，肝屬木，肺屬金，肝木郁遏則化火刑金，傷及肺津，導致津液干涸，故多飲而病消渴。肝與肺氣機相通，肺氣下降有賴于肝氣的上升，氣機的升降出入有賴于肝的疏泄，消渴病中上消屬肺胃熱盛，治療佐以調(diào)肝之品可增其療效。肝木抑郁克制脾土致使脾虛，脾不“散精”，津液不能上注于肺，則口渴多飲；津液不能下輸于胃，則消谷善饑。脾不“升清”，津液直注小腸滲入膀胱，則多尿；水谷精微直出膀胱，則尿甜，久而久之，而致消渴[69-70]。肝藏血，腎藏精，精血同源，肝腎虧虛，精血匱乏，機體失于濡養(yǎng)則出現(xiàn)乏力、消瘦等臨床表現(xiàn)；肝郁化火，火熱下行劫傷腎陰，導致腎的功能失常，開合失司，約束無權，水谷精微下注，則出現(xiàn)尿頻、尿甜等臨床表現(xiàn)，進而發(fā)展為消渴病。現(xiàn)代醫(yī)學認為，肝臟是人體重要的代謝器官，可通過糖原的合成與分解，維持血糖的相對穩(wěn)定。肝功能異常，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫功能紊亂，可發(fā)展為糖尿病。本文通過分析肝的生理特性及生理功能與糖尿病發(fā)生發(fā)展的關系發(fā)現(xiàn)，肝與糖尿病的發(fā)生發(fā)展關系密切，中醫(yī)從肝論治糖尿病的理論較多，臨床運用調(diào)肝藥物治療糖尿病療效顯著，且應用廣泛[71-72]。人體是一個整體，五臟六腑緊密相關，一臟有病可能會累及他臟，在治療糖尿病時，應從整體出發(fā)、辨證論治，具體情況具體分析，抓住主要矛盾，兼顧次要矛盾，在注重調(diào)肝的同時兼顧其他臟腑。目前，從肝論治糖尿病的相關分子細胞學研究、動物實驗研究仍有不足，且臨床研究中對從肝論治糖尿病的觀察指標及療效標準尚未統(tǒng)一，其信度、效度的大數(shù)據(jù)尚需不斷完善。從肝論治糖尿病不同證型之間的療效對比數(shù)據(jù)不全面，無法有針對性地治療某種證型，故今后應對糖尿病不同證型進行臨床對比研究，以更全面更客觀地進行臨床療效觀察，不斷深入研究其分子細胞學基礎。