腸道菌群與大腦發育相關性研究進展

魏玉會，李瑞仕，馮兆才

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

既往學者認為，嬰兒出生前的腸道是無菌的，腸道菌群是在出生后定植的[1]。隨著研究的進一步深入，胎兒腸道無菌論漸趨被打破，研究證實胎兒在母體子宮內就有可能通過胎盤及羊水進行菌群的交流[1-5]，這說明腸道菌群在胎兒期就有可能會影響生長發育。早期腸道菌群的定植可促進免疫系統與神經系統的發育[6-8]，影響神經回路與髓鞘的形成。腸道菌群在正常狀態下可與人體保持動態平衡[9]，紊亂時則可能導致生長發育遲緩與智力發育落后[10-11]。腦癱是較為常見的非進行性腦損傷，大多因感染、窒息、早產等多種因素而導致，主要表現為肌張力增高、運動障礙，一方面嚴重影響患兒生活與受教育水平；另一方面康復周期長、花費高，加重了家庭負擔。隨著對腦-腸軸研究的不斷深入，發現腸道菌群的定植時間、來源與腦癱因胎盤、羊水及感染的發病原因間存在一定的重合性，腸道菌群可能會影響大腦發育的進程，并與腦癱的發病機制存在潛在關聯。

1 腸道菌群對早期大腦發育的影響

大腦發育的主要過程包括神經前體細胞的增殖、分化，神經元遷移和形態發生，突觸形成與修剪，軸突髓鞘化，神經網絡形成與重塑等[12]。任何一個過程的異常均可造成不良影響，如椎體細胞或其軸突組成的錐體束病變可導致腦癱。研究證實，腸道菌群不僅調節大腦的化學物質，影響神經內分泌系統[13]，還可在突觸形成的敏感時期即生命早期調節紋狀體的突觸素和PSD-95，并推測這種行為表型與運動控制等大腦區域的突觸基因表達有關[14]。此外，腸道菌群缺乏會造成小膠質細胞成熟、分化和功能缺陷[15]，影響突觸的修剪與重塑[16]。突觸的分化缺陷影響突觸傳遞，或造成遠端肢體控制障礙。DOUGLAS等[17]還發現，腸道菌群對大腦發育和可塑性相關的神經營養素、蛋白質具有一定的調節作用，進而影響認知和行為功能。因此，可以推測腸道菌群的失調會造成大腦發育的必要因素表達失衡，可能影響大腦發育的相關進程。

2 不同病理條件下腸道菌群對大腦發育的影響

大腦發育在圍產期與產后早期以髓鞘形成和灰質連接為主，特別是感覺運動皮質和視覺皮質，此時暴露于環境毒素、藥物濫用、早產等會破壞髓鞘形成，而髓鞘發育延遲是腦癱患兒神經發育不良的重要特征之一[18]。此外，腦室周圍白質軟化是早產兒較為常見的腦損傷，可由缺血-再灌注導致，也是腦癱的重要特征，主要損傷部位則為灰質與白質[19]，而微生物-腸腦軸參與的神經系統氧化應激和組織線粒體功能障礙與新生兒缺氧缺血性損傷密切相關[20]，影響母體腸道菌群的多種因素還可通過微生物的代謝物、藥物衍生的化學代謝物和炎癥變化影響宮內胎兒的大腦發育[21]。

2.1 宮腔內感染對腸道菌群及大腦發育的影響MARTINEN等[22]發現受絨毛膜炎影響的嬰兒臍帶血中脂多糖、C反應蛋白水平均高于未受炎癥影響者，且絨毛膜羊膜炎與早產有一定相關性，早產兒臍帶血中二者水平均高于足月兒。樂濤等[23]通過實驗證實，孕SD大鼠注射脂多糖后，其腸道菌群豐度及多樣性降低，而導致炎癥因子過量釋放的葡萄球菌科、寡養桿菌屬等豐度顯著增加，普氏菌屬、乳桿菌屬等豐度顯著降低，并且這些大鼠的海馬神經元數目明顯減少、細胞排列不整齊、大量神經元出現變性壞死[23]。因此，宮腔內感染不僅是對胎兒早期腸道菌群定植的種類與數量有影響，也有可能通過部分菌屬激活自身免疫系統的同時，直接或者間接調節腸道免疫與炎癥反應，啟動免疫聯級反應，造成大腦不良發育的結局[24-26]。

2.2 圍產期抗生素的使用對腸道菌群及大腦發育的影響圍產期應用抗生素可導致的胎兒早期正常腸道菌群定植缺陷與延遲，可能對以后健康產生影響[27]。楊敏等[28]發現，二代頭孢在宮腔內感染時的應用率較高，且該類藥物可透過胎盤屏障進入胎兒血液循環，這就意味著在應用抗生素降低感染的同時可能導致腸道菌群失調。而β-內酰胺類抗生素同樣會降低晚期胎兒腸道菌群的多樣性，導致有益菌豐度減少，致病菌如埃希氏菌、志賀菌屬、腸桿菌屬豐度增加[29]。

TING等[30]發現，圍產期抗生素應用既可能導致致病微生物群增多，又可能誘發嬰兒出現腦室周圍白質軟化，且抗生素的使用率與死亡或不良神經發育結果如腦癱等存在關聯[19]。DESBONNET等[31]發現應用抗生素后，腸道菌群豐度的減少不僅誘發認知障礙，改變色氨酸代謝途徑，還顯著降低了大腦中腦源性神經營養因子、催產素和血管加壓素的分泌。SLYKERMAN等[32]對經抗生素治療年齡<1歲的兒童進行研究發現，其智力測驗、閱讀評分均顯著降低。因此無論是圍產期的宮腔內感染，還是抗生素的應用，均有可能影響胎兒早期腸道菌群的建立及降低其豐度，或將引起大腦的異常發育。目前，對于宮腔內感染、抗生素的合理應用、益生菌的應用已引起臨床工作者的高度重視。我團隊通過長期理論與臨床實踐研究應用中醫康復技術“調腹通絡”療法較大程度降低了腦癱患兒的肌張力水平，而對于宮腔內感染等因素而導致的腦癱，是否可以聯合應用益生菌仍需要進一步的理論與實驗探索。

2.3 新生兒窒息對腸道菌群及大腦發育的影響窒息新生兒的腸道屏障與免疫功能因腸道菌群的失調及由此產生的毒性代謝物所激活的炎癥反應被破壞，延緩了雙歧桿菌、腸球菌的定植，且其菌落數量與血清 IgA、IgM 水平間呈明顯正相關[33]。此外，重度缺氧容易引發新生兒缺氧性腦病[34]，主要損傷大腦及矢狀區、小腦皮層神經元，而早產兒缺氧性腦病則累及生發層和腦室周圍白質，重者累及腦干和延髓，且該病常合并多臟器功能障礙，其中胃腸道功能不全較為常見，其窒息程度與胃腸功能損害呈正相關，并促發腸道共生菌移位[35-37]。

2.4 早產對腸道菌群及大腦發育的影響隨著醫療水平的提高，部分極低體質量早產兒得以存活，但一定程度上存在著腸道菌群失調：如定植延遲、多樣性豐度顯著減少的現象[38-39]。有研究表明，腸道菌群是合成維生素K的途徑之一[40]，腸道菌群的失調有可能導致維生素K合成不足，而維生素K缺乏性出血又可引起嬰兒自發性顱內出血。據追蹤研究顯示，多數維生素K缺乏患兒會遺留神經系統后遺癥，尤其腦實質大面積出血的患兒，其智力、語言及運動功能均落后于同齡兒[41]。

腸道菌群可調節有關大腦發育的物質，據此推測早產兒腸道菌群的失調可能影響大腦的正常發育程度，而腦發育的不成熟易導致腦室擴大，其中 44%的腦室擴大可發展為腦癱[42]。腦癱是腦室周圍白質的彌漫性損傷，與神經元、軸突、額葉的損傷相關[43-44]。嬰幼兒時期是大腦發育與腸道菌群定植的關鍵時期，對早產兒進行早期康復干預是非常有必要的，而對于腸道菌群的調節，如益生菌的辨證應用將會是配合康復治療的重要理念與方法。

2.5 情志致病與腸道菌群及大腦發育的關聯《活幼心書》言：“夫人得中之道，以為純粹，陰陽得所，剛柔兼濟，氣血相和，百脈和順，所以生人心智益通，精神俱備，臟腑充實，形體固壯。”由此可得出，胚胎的正常發育有賴于臟腑精氣與氣血陰陽的調和，而臟腑精氣之外應為情志活動。正如朱丹溪所言：“兒在母胎，與母同體。”孕母的情志異常可導致母體氣機升降失常，氣血失和，并對胎兒的臟腑功能造成影響，即《嬰童百問·卷五·語遲》所言：“由在胎時，其母卒有驚怖，內動于兒臟，邪氣乘于心，故令心氣不足，而不能言也。”[45]而《增訂幼科類萃·語遲證治篇》對此也有大致相同的論述即：“言，心聲也，小兒受胎，其母卒有驚邪，邪氣乘心，故兒感受母氣，心不守舍，舌木不通，四五歲大不能言也。菖蒲丸主之。”說明孕母的情緒波動會對胎兒的正常生長發育造成不良影響。因此，情志也是臨床中不可忽視的致病因素[46]。現代研究也顯示，孕鼠孕期的壓力與母體陰道、子代腸道菌群組成的破壞相關，表現為擬桿菌屬的相對豐度降低，梭菌屬的相對豐度增加，提高了神經發育疾病的發生風險，其潛在機制一方面可能在于壓力可引起細菌及其產物穿過腸道屏障的移位，啟動先天免疫[47-48]；另一方面梭菌是早產兒腸道菌群的一部分[49]，其代謝終產物為丙酸[50]，而體內過多的丙酸沉積會導致丙酸血癥，引起發育遲緩與認知障礙等。此外，慢性應激下小鼠額內側前額葉皮層NG2膠質細胞成熟延遲，致髓鞘形成延遲[51]，并可能影響大腦神經信號的傳導。

情志調節屬于大腦的生理范圍，即腦司神明，是精神活動的基礎[52]，而心司精神意識，為五臟六腑之大主。經脈循行中，心與小腸互為表里，生理上相互為用，病理上相互影響，小腸的泌別清濁與受盛化物功能的失調與腸道內環境的紊亂呈正相關[53-54]。研究證實[55-56]，心與小腸源于同一胚層，在胚胎發育中產生的神經脊，一部分進入中樞神經系統，另一部分變成腸神經系統，這二者同出一源，且有著關聯，即現代醫學中的“腦-腸互動理論”，腸道菌群的變化直接或間接地對中樞神經系統造成一定的影響。

3 結語

隨著腦-腸互動理論的深入以及腦-腸軸體系的進一步完善，腸道菌群這一“第二大腦”愈發得到學者的重視。現已證實，腸道菌群在多種中樞神經退行性疾病的發病中起重要作用，且益生菌對于該類疾病的治療具有重要作用。盡管到目前為止，并無確切研究表明腸道菌群變化與腦癱的發生有直接關系，但經證實腸道微生物與髓鞘的形成密切相關，而通過對專科門診就診的腦癱兒童的頭顱 MR 的長期觀察研究發現，多數患兒存在髓鞘發育不良的現象。此外，就目前一項對腦癱患兒的腸道菌群的高通量測序研究來看，腦癱患兒體內的腸道菌群中有益菌豐度小于正常兒童，存在致病菌增多的現象[57]。說明腸道微生物在一定時間內參與了腦癱的發生與發展過程。由于腦癱患兒多在出生后因發育遲緩、肌張力增高而被逐漸被發現，但其胎盤和羊水并未被保存，且糞便標本的收集與研究受到多種難以控制的因素干擾，就目前為止，該方面鮮有研究報道。

目前，關于腦癱的發病機制探討尚不充分，未來仍需要在腸道菌群失調導致機體免疫功能紊亂方面尋找可能導致腦性癱瘓的致病菌與影響機制，并從合理應用益生菌、臟腑推拿等層面調節腸道菌群豐度，在大腦發育的黃金時期，堅持早發現、早診斷、早治療的原則，促進大腦的突觸與髓鞘發育，進而提高腦癱患兒肢體康復的效果，降低肌張力水平，提高生活自理能力。