對選擇和應用抗眩暈藥的理性思考

丁大連，徐先榮，李鵬，張建輝，孫虹

(1.Center for Hearing and Deafness,State University of New York at Buffalo，NY 14214，USA； 2.空軍特色醫學中心 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100142； 3.中山大學附屬第三醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 廣州 510230； 4.成都市第三人民醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610014； 5.中南大學湘雅醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長沙 410008)

應用藥物治療來改善眩暈癥狀并促進機體平衡功能的康復，是治療眩暈的主要策略之一。目前用于治療眩暈的中西醫藥物有很多種，并且不斷有新的治療眩暈藥物問世。中醫針對眩暈用藥的填精生髓、滋補肝腎、益氣養血、調補脾腎、潛陽瀉火、化痰逐瘀等原則屬于另外一套理論，不在本文討論范疇。本文僅就具有不同藥理效應的針對可逆或不可逆眩暈的西藥選擇做一些必要的思考和探討。

1 前庭性眩暈的自愈比例

據文獻報道[1-5]，在引起眩暈的各種內耳前庭疾病中，梅尼埃病案例的眩暈自行恢復率達到100%；良性陣發性眩暈案例的自行恢復率達到80%；前庭神經炎案例的自行恢復率可達50%；雙側不對稱前庭功能障礙的恢復率可達25%；唯有聽神經瘤案的自行恢復率為0%。由此可見，眩暈癥狀自行消失及平衡功能自行恢復的比例在所有內耳前庭疾病引起的眩暈中占50%左右[https://www.dizziness-and-balance.com/treatment/drug/vestibular%20compensation.html]。

2 抗眩暈藥物的分類

在應用藥物治療眩暈疾病的有關專著和教科書中，對治療眩暈藥物的分類可分為兩大類，一類是針對病因或者針對癥狀的分類方法，另一類是針對藥理效應的分類方法。尤其值得注意的是，臨床上對上述兩種抗眩暈藥物分類的應用思考竟然截然不同。如果按照針對病因或者針對癥狀來進行抗眩暈藥的分類，抗眩暈藥可分為安定鎮靜藥類、改善微循環藥類、糖皮質激素藥類、利尿脫水藥類、鈣離子拮抗劑藥類，等等[6-7]；然而如果按照促進神經代償或抑制神經代償的藥理效應來分類，抗眩暈藥又可被分為多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑兩大類。由于每一種抗眩暈藥都具備不止一種藥理學效應，因而在許多眩暈相關教科書中對抗眩暈藥物的歸類也不盡相同。如果按照針對癥狀的原則來進行抗眩暈藥物的分類，多巴胺興奮劑和多巴胺拮抗劑難免會被混淆分散到針對不同癥狀的藥物分類之中去。在這種分類的條件下，往往使應用者關注了針對病因或癥狀卻忽略了對每種藥物各種藥理學效應機制的全面考量。例如：倍他司汀的抗眩暈藥理學效應在不少眩暈相關的教科書中只是被說成是有助于增加內耳的血流量，切不論培他司丁改善內耳微循環的說法是否經過可靠的實驗證實，有些教科書中竟然都沒有提到倍他司丁最為重要的多巴胺神經興奮作用和促進中樞神經元發生可塑性改變的藥理學機制，難怪不少醫務工作者對倍他司丁的藥理學效應存在著理解誤區。經本文作者在有限范圍內的走訪調查，發現相當一部分工作在臨床第一線的醫務工作者僅僅知道倍他司汀是一種抗眩暈藥，卻不清楚倍他司汀與其他抗眩暈藥有哪些本質上的區別，甚至認為將這樣的抗眩暈藥應用于眩暈患者是不會有錯的，殊不知倍他司汀并不適用于所有的眩暈患者。一旦用錯，反而可能有損患者的健康。

根據藥理學效應，針對眩暈癥狀的絕大部分西藥可被分為促進代償的藥物或抑制代償的藥物兩大類[2]。其中促進代償的藥物大都屬于多巴胺興奮劑，而抑制代償的藥物則基本都屬于多巴胺抑制劑。用于治療眩暈的多巴胺興奮劑包括安非他命(amphetaminesm)[8]、倍他司汀(betahistine)[9-14]、麻黃堿(ephefrine)、嗅麥角環肽(bromocriptine)[15]、咖啡因(caffeine)[16-18]、促腎上腺皮質激素(ACTH)[18-19]、促甲狀腺素釋放激素(therotropin-releasing hormone)，等，其藥理效應主要適合于用在需要促進中樞神經元代償的病例[15]。

用于眩暈治療的多巴胺抑制劑包括抗膽堿能藥、抗組胺藥、苯二氮卓類藥物和鈣通道阻斷劑等，如類固醇類或促腎上腺皮質激素抑制劑(ACTH-antagonists)[19]、異丙嗪(promethazine)[20-21]、氟哌利多(droperidol)[22-23]、美克洛嗪(meclizine)[24-25]、苯海拉明(diphenhydramine)[12,22]、氯丙嗪(chlorpromazine)[18]、安定(diazepam)[8,25]、舒必利(sulpiride)[15]、氯硝西泮(clonazepam)[26]、麥角乙脲(lisuride)[15]、西比靈(sibelium)[27]、地芬尼多(difenidol)[28]、東莨菪堿(scopolamine)[8,12]、鎮靜安眠劑(phenobarbital)，等，其藥理效應則主要適合于緩解眩暈急性發作期的癥狀并用在需要抑制中樞神經元代償的病例[15]。

3 選擇和應用抗眩暈藥物的合理思考

對那些可自行恢復的眩暈病例，應用藥物加速平衡代償是不必要的甚至是有害的[2]。例如良性陣發性位置性眩暈和雙側前庭輕癱，不應用多巴胺興奮劑已經被證實有助于防止涉及適應性障礙綜合征的發生[1]，甚至有學者提出了不需要對良性陣發性位置性眩暈患者使用任何抗眩暈藥物的主張[1]，因為一旦前庭的暫時性病因消除，雙側前庭即可自動恢復到原先的正常平衡狀態。然而如果對單側前庭暫時性病變的患者應用多巴胺興奮劑以促進其平衡代償，將會迫使健側前庭神經核加速降低其反應性并以最大限度趨向于接近患側前庭核的功能低下水平。雖然此舉或許可使雙側前庭核在短時間內暫時達到一個新的病態下的平衡狀態，可是，當患側前庭周邊的可逆性病變恢復之后，被藥物下調敏感性的健側前庭核將無法立刻匹配康復側前庭神經核的活動，反而使患者有可能再次發生雙側前庭之間的平衡失調和眩暈發作。據文獻報道，針對可逆性前庭病變的促進平衡代償措施對機體可能造成二次甚至三次傷害[29]。相反，如果對單側前庭可逆性病變的眩暈病例應用類固醇類多巴胺阻滯劑，不僅可以通過鎮吐效應緩解眩暈反應，還可以防止不必要的平衡代償，使短暫的前庭可逆性病變在患側前庭病因消除之后即可恢復正常[1,30]。

對那些不可逆性單側前庭永久損害的眩暈病例，例如單側迷路切除，應用多巴胺興奮劑以促進平衡代償顯然有利于加快平衡代償的速度并盡早消除眩暈癥狀[8-11,13-15,18]，然而在這種情況下應用多巴胺抑制劑也許并不是正確的選擇，因為在這種自愈無望情況下采用的抑制平衡代償策略實際上會延長平衡障礙的過程并阻礙了平衡功能的代償性恢復[8,11,15,18]。由于多巴胺抑制劑在眩暈發作期具有一定的緩解眩暈癥狀的作用，因此在不可逆性單側前庭永久性損害的眩暈發作期，短暫應用多巴胺抑制劑以緩解癥狀是可以考慮被接受的，然而對此類不可逆單側內耳前庭損害病例長時期應用多巴胺抑制劑則肯定是有害無益。目前對應用平衡代償抑制劑治療眩暈病得到較多贊同的觀點是，無論病因是可逆性還是不可逆性內耳疾病，在眩暈癥狀急性發作期短時間內(例如在發病的24 h內)應用平衡代償抑制劑(也有學者稱其為前庭抑制劑)可以有助于緩解激烈的眩暈癥狀，然而前庭抑制劑不能作為長期用藥，因為平衡抑制劑對機體代償機制將起到壓制作用，從而使平衡障礙的恢復變得異常緩慢。

雖然多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑對平衡代償的藥理效應完全相反，但是，腎上腺素能的多巴胺興奮劑有時被考慮與代償抑制劑聯合使用，其目的是考慮在適當抵消代償抑制劑鎮靜作用的同時促進平衡的代償，但是由于多巴胺興奮劑起效較迅速而多巴胺阻滯劑的起效通常較緩慢，因此對這種聯合應用多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑的用藥劑量和用藥時機需要有一個慎重合理的考量[15]。

腎上腺素能的多巴胺興奮劑如安非他命和麻黃堿在臨床上被較多聯合應用于削弱中樞神經元的抑制作用以促進其可塑性改變，但有時也被偶爾應用于抑制代償，到底這兩種多巴胺興奮劑的聯合應用是起到了促進代償的作用還是起到了抑制代償的作用，目前存在著不同的看法。雖然關于這個問題還沒有一個肯定的答案，但是鑒于某些降壓藥和抑制精神藥物在猴的平衡代償實驗中表現出一定的延緩代償的作用，這個現象被理解為可能是因為具有模擬交感神經作用的兒茶酚胺的耗竭反而抑制了神經元的適應性代償調節效應[1-2]。

由于多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑對眩暈的治療原理截然不同，因此，在哪種眩暈條件下需要應用促進平衡代償的藥物，而在哪種眩暈條件下需要應用抑制平衡代償的藥物，以及在哪種眩暈的哪個病程階段應該積極促進平衡代償而在哪個病程階段需要抑制平衡代償，是眩暈臨床工作者應該根據藥理學原理和患者的病因病情及病變后果來慎重考慮的問題，以免因為用藥不當或者用藥時機不當給患者帶來不必要的病痛折磨。

誠然，前庭外周性病變存在著可逆和部分可逆以及不可逆三種情況，目前臨床眩暈診斷確實還存在著一些有待澄清的模糊概念，因此對眩暈患者所下的診斷性結論有時需要經歷一個嘗試性治療過程才能達到最終的治療性診斷。這就要求臨床醫生不僅要加強自身對各種眩暈藥的深刻理解，還要加強對眩暈患者用藥后的隨訪以隨時調整用藥的方向和劑量，從而積累豐富的造福于眩暈患者的臨床經驗。