對低危甲狀腺微小乳頭狀癌主動監測的研究動態和新認識

付金蓉 ，關海霞

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指腫瘤直徑≤1 cm的乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）。近年來，世界各國PTC發病率急劇上升，其中以PTMC增加為主[1]。1990年美國甲狀腺癌患者中僅有25%為PTMC，在2008年這一比例增加至39%[2-3]，而甲狀腺癌死亡率卻無明顯升高。這一現象在韓國等超聲檢查應用普遍的國家更為顯著[4]，在中國亦有同樣趨勢。

相當比例的PTMC進展緩慢，對于患者的生活質量和預期壽命幾乎無嚴重影響。然而，21世紀初通過超聲檢查發現大量PTMC之際，人們對PTMC生物學特性的了解還不全面，因此絕大多數低危PTMC患者仍然遵循傳統的PTC診治流程，無一例外地接受了甲狀腺部分或全部切除術，其中部分患者于術后出現甲狀旁腺功能減退或聲帶麻痹等并發癥[5]。基于此，日本學者率先提出對部分低危PTMC者可以通過超聲定期隨訪的方式實施主動監測，而非立即實施手術[6]。隨著研究數據的積累，這一策略對于患者生活質量的改善以及衛生經濟學的獲益逐漸凸顯。

為幫助臨床醫師全面而客觀地了解“PTMC主動監測”這一不斷更新的管理理念，本文回顧了低危PTMC主動監測的歷史，介紹了PTMC監測的研究動態和臨床實踐指南的更新，并且闡述了目前的爭議以及對未來的展望。

1 低危PTMC主動監測的發展歷史

1.1 主動監測的提出

一般人群中近0.5%～5.2%的個體可以通過超聲檢出PTMC[7]，這一比例隨著影像學檢查的廣泛應用而不斷增加。然而，大多數PTMC進展較緩，并無顯著的臨床意義[8]。與此同時，尸檢發現1.7%～35.6%的人患有PTMC，但與死亡原因并無關聯[9-10]。基于以上2種現象，1993年日本隈病院（Kuma Hospital）宮內昭教授開拓性地提出可對部分PTMC患者進行主動監測，在發現腫瘤進展征象時再進行手術。自此以后，日本隈病院和日本癌癥研究院醫院（Cancer Institute Hospital，CIH）相繼開展了一系列對PTMC患者的監測研究，也為制定低危PTMC的管理策略提供了重要證據。

1.2 日本的早期研究

2003年隈病院團隊發表了首個對PTMC主動監測的觀察性研究結果，162例PTMC患者接受平均47個月的超聲隨訪。病例納入標準：腫瘤直徑≤1 cm且無高危特征（病灶不貼近氣管和喉返神經、無甲狀腺外侵襲和頸部淋巴結轉移、細針穿刺病理學未提示高危病理亞型）。隨訪期間，56例患者接受延遲手術。在接受觀察的患者中，近70%的病灶的大小無顯著變化，僅有1.2%的病灶發生頸部淋巴結轉移[6]。2010年，隈病院再次發布了對340名PTMC患者的監測結果，在隨訪第10年時，腫瘤直徑增加超過3 mm和新發淋巴結轉移的患者比例分別為15.9%和3.4%[11]。受到早期研究良好結果的鼓舞，隈病院對更多的PTMC患者進行了主動監測，并于2014年報道了對1 235名患者的觀察結果；平均隨訪10年后發現，僅有8%的患者的腫瘤直徑增加超過3 mm，3.8%的患者新發淋巴結轉移；在由監測轉為手術的患者中，僅1例出現復發[12]。

在日本，除隈病院以外，CIH也于1995年開展了對PTMC患者的監測項目，并得到了與隈病院相似的結論，即低危PTMC進展緩慢，即使在隨訪期間發現進展后再轉為手術，也很少出現復發或癌癥特異性死亡[13]。

2 低危PTMC主動監測的研究動態

2.1 隨訪數據多國化

近年來對于PTMC主動監測的隨訪數據逐漸增多，其中日本隈病院和CIH這2大機構仍是主力證據的來源。2019年隈病院團隊報道，在對824例PTMC進行平均6年的監測后發現，47.4%的腫瘤體積在增大后縮小，再次印證了并非所有的PTMC都需立即進行手術[14]。繼日本之后，美國學者TUTTLE等[15]也開展了對291名低危PTMC患者的主動監測，隨訪2年后發現僅3.8%的患者的腫瘤直徑增加3 mm以上，隨訪期間無新發淋巴結轉移。此外，來自韓國[16]、巴西[17]和意大利[18]等國家的相關研究也一致表明，低危PTMC患者隨訪期間腫瘤進展率較低（1.4%～3.5%），預后良好。

關于主動監測期間PTMC進展的危險因素，多國研究一致發現年齡是重要的影響因素[12,19-20]。隈病院團隊對1 211名接受主動監測的PTMC患者進行年齡分層，發現在20歲左右的人群中，PTMC 10年進展率為36.9%，而70歲左右人群的相應比例僅為3.5%[21]。同樣，韓國的一項研究發現年齡＜40歲是PTMC患者出現5個以上淋巴結轉移的獨立危險因素（比值比：2.69）[19]。由此推斷，老年PTMC患者的腫瘤進展風險較低，結合其通常合并其他疾病且基礎狀態相對較差以及手術風險較高，可將其視為PTMC監測的理想對象。

2.2 臨床策略完善化

隨著多個國家研究數據的積累，對PTMC主動監測的臨床策略架構也得到了逐步完善。2016年美國學者BRITO等[22]借鑒隈病院的經驗，提出了對PTMC患者主動監測進行評估的臨床決策框架[22-23]：根據腫瘤超聲特征（如腫瘤大小、位置、是否存在淋巴結轉移）、患者特征（如年齡、合并癥、接受觀察的意愿）以及醫療團隊的特點（多學科治療團隊的組建及其經驗），將PTMC患者分為理想、合適和不合適監測的對象。

盡管大多數PTMC進展緩慢，但不能理想地認為所有的低危PTMC均適于主動監測。早年研究多以死亡為PTMC的觀察結局，而2%～19%的PTMC患者存在淋巴結轉移、腺體外侵襲和遠處轉移等與預后不佳相關的高危特征[24]。此外，盡管老年PTMC的進展較慢，但如果監測過程中未能及時發現惡變征象，老年患者的復發和死亡風險也可以顯著高于年輕患者[25]。BRITO等[22]提出的決策框架，考慮到多個層面以及多重特征，為對PTMC進行合理的風險分層、更好地完善臨床策略提供了可行方案。

2.3 研究主題豐富化

目前對于PTMC動態監測的結局，已由最初單一地評估患者腫瘤進展和死亡情況，擴展至對于成本效益和患者生活質量的關注。2017年隈病院報道，對PTMC患者隨訪10年后，手術全程管理的總成本是主動監測的4.1倍[26]。然而，隨著隨訪時間的延長，監測16年后主動監測的成本則可能高于直接手術[27-28]。考慮到醫學這一領域的特殊性，在關注經濟學成本的同時，更應關注治療對于患者生活質量的影響。研究表明，與直接進行手術的PTMC患者相比，選擇主動監測的患者自述的身體不適、焦慮和抑郁水平較低[29-30]。然而，由于對PTMC的監測可能持續數十年甚至終生，這種焦慮情緒對患者生活質量的影響也不容小覷[31]。

3 指南中的變化

2010年日本內分泌外科醫師協會和日本甲狀腺外科學會出版的日本甲狀腺腫瘤診治指南中，支持對部分低危PTMC患者進行主動觀測，而非立即手術[32]。美國甲狀腺學會2015版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》推薦對手術風險較高且剩余壽命較短的低危PTC患者進行動態監測，并將低危PTC定義為腫瘤直徑在1.5～2 cm以下（作者注：這里不僅僅局限于PTMC）且無淋巴結轉移和遠處轉移[33]。

2016年，中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會發布了《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識》，是國內首個針對PTMC管理的共識聲明，對低危PTMC的腫瘤直徑定義為≤5 mm，并將甲狀腺癌家族史和青少年或童年時期頸部放射暴露史納入動態監測的評估指征[34]。中國學者的研究顯示，相較于日本和美國標準，中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會專家共識對施行主動監測的要求更加嚴格，低危組患者的臨床進展風險更小[35]。

2020年日本內分泌外科醫師協會和日本甲狀腺外科學會成立了多學科工作組，共同制定了《成人低風險甲狀腺乳頭狀微小癌積極監測的適應證和管理策略的共識聲明》[36]。共識推薦對臨床分期為T1aN0M0且無以下高危特征的患者進行隨訪：（1）有臨床證據的淋巴結轉移或遠處轉移；（2）臨床考慮侵犯喉返神經或氣管；（3）診斷為不良亞型的乳頭狀癌；（4）腫瘤鄰近氣管并且有侵犯可能；（5）腫瘤位于喉返神經走行區域；（6）合并其他需要手術的甲狀腺或甲狀旁腺疾病；（7）年齡小于20歲。該共識仍建議以隨訪期間PTMC直徑增加超過3 mm為進展標準；腫瘤直徑達到1 cm時，仍可以考慮繼續觀察，直至增長至13 mm時再轉為手術處理。

4 PTMC主動監測的爭議

4.1 監測閾值的界定

日本基于其2大機構的早期研究，將腫瘤直徑≤1 cm設為對PTMC的監測閾值，并且將直徑增加3 mm以上設為干預閾值[37]。2019年日本CIH的一項研究納入41例T1aN0M0期（最大直徑≤1 cm）和66例T1bN0M0期（最大直徑為1～2 cm）的PTMC患者，其中14例T1b期患者接受了主動監測。經過近7年的隨訪，T1a和T1b期患者的腫瘤進展情況并無顯著差異[38]。盡管僅憑以上2項研究的結果不足以改變PTMC的監測閾值，但仍引起學界對于主動監測的腫瘤大小閾值是否可以適當放寬的思考。

除腫瘤大小閾值以外，目前對于腫瘤進展的界定也存在較大爭議。2017年韓國的一項研究對192名PTMC患者進行了近30個月的隨訪，結果發現12.5%的患者在監測期間其腫瘤體積增加50%以上，而最大直徑增加并未超過3 mm，提示腫瘤體積的評估可以更加敏感地發現腫瘤的增長情況，但尚不清楚這是否會帶來更加顯著的臨床意義[39]。此外，腫瘤倍增時間＜5年[40]、微小鈣化和富血流特征[38]可能也與腫瘤預后不佳有關，是否將其納入進展的定義也有待探討。

4.2 血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平與PTMC進展

TSH被認為是甲狀腺細胞增殖和分化的促進因素，但目前仍不確定TSH水平與PTMC進展的相關性。2014年一項來自日本CIH的研究報道，TSH水平與腫瘤增長并無關聯[41]；但在2018年的一項韓國多中心研究中，發現高TSH水平組的患者發生腫瘤進展的風險顯著高于低TSH組（風險比為3.55），并且TSH水平高于2.50 mU/ L是PTMC進展的風險閾值[42]。不過，這2項研究的規模較小，并且選取對象的年齡和評估標準均存在較大差異。

近期發表的一項中國回顧性研究報道，盡管患者術前血清TSH水平與腫瘤確診時的TNM分期無關，但與腫瘤增長和腺體外侵襲存在顯著相關性[43]。該研究規模較大（1 997例），并且對腫瘤風險的評估更為全面，但仍需更多前瞻性證據以確定是否應將患者的TSH水平納入PTMC的風險分層。

4.3 細針穿刺的價值

2015年美國甲狀腺學會指南不建議對直徑1 cm以下的可疑甲狀腺結節進行細針穿刺檢查[33]。日本隈病院認為，如果不進行細胞學診斷，則無法確診PTMC；并且部分患者可能為得到確切的診斷結果而接受了不必要的甲狀腺手術，因此仍推薦通過細針穿刺對PTMC進行診斷[44]。

與隈病院和CIH早期研究所處階段不同的是，現階段超聲變化很可能不再是評估PTMC是否進展的唯一手段。近年來，細針穿刺分子標志物的診斷和預后評估價值逐漸成為甲狀腺結節的新興研究領域，BRAFV600E突變是最被關注的明星分子。BRAF突變陽性診斷PTC的特異度很高，但由于缺乏PTMC進展與BRAFV600E突變的相關證據，2015年美國甲狀腺學會指南并未將BRAF突變納入PTMC的風險分層。2020年KIM等[45]發表了一項多中心研究，對743名接受甲狀腺全切除的PTMC患者進行平均53個月的隨訪，結果發現BRAF突變陽性患者的腫瘤復發率顯著高于BRAF突變陰性患者（10.8%vs6.4%）；該研究進一步分析了BRAF突變對于不同危險分層的PTMC的預測價值，發現在低危PTMC患者中，BRAF突變陽性個體復發的風險比為6.65，而在高危PTMC患者中，BRAF突變與復發風險無關[45]。根據這項研究的結果，細針穿刺結合BRAF突變或許有助于找到更適合主動監測的進展風險較低的PTMC。

5 對未來的思考和展望

對于低危PTMC患者，合理的主動監測可以帶來對患者健康和醫療系統的雙重獲益。在此過程中需要明確以下幾點：第一，微小癌不等同于低危癌，選擇合適的監測對象是避免漏診和過度治療的重中之重；第二，主動監測不等同于消極等待，經驗豐富的多學科診療團隊和良好的醫患合作是推行該方案的關鍵；第三，不同國家的評估標準和衛生政策差異較大，在監測過程中應充分尊重患者意向，結合本國國情與證據，制定個體化的監測方案。

未來仍需進一步完善的方向包括：在確立基于腫瘤特征、患者特征和多學科診療團隊的臨床框架基礎上，細化監測流程與標準；隨著分子標志物檢測技術的發展，確定可預測PTMC進展的分子標志物也是值得探索的領域；此外，未來仍需開展關于中國PTMC患者的大型縱向研究，提供對中國人進行PTMC主動監測的循證證據。