《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》述評

王理偉

1 腫瘤治療相關血小板減少癥的疾病負擔

中國腫瘤登記數據顯示，2015年中國新發惡性腫瘤病例數約為392.9萬例，腫瘤發生率為285.83/10萬，經人口標化后仍高達190.64/10萬（中國人口標化率）[1]，并且腫瘤負擔呈上升趨 勢[2]。

骨髓抑制是腫瘤藥物常見的不良反應之一，其中血小板減少癥在腫瘤藥物I期臨床研究中是最常見的劑量限制性不良反應之一[3]。中國國內尚未有報道腫瘤患者血小板減少癥發生率的大樣本研究。國外數據顯示，在15 521例實體瘤患者中，3個月累積化療所致血小板減少癥的發生率為13%[4]；對12項隨機對照臨床試驗的2 479例接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑治療的患者進行薈萃分析，結果顯示PARP抑制劑相關血小板減少癥發生率為15.9%[5]?？紤]到中國腫瘤患者群體龐大，中國腫瘤治療相關血小板減少癥的疾病負擔可謂相當沉重。

2 血小板減少癥對腫瘤治療的臨床影響

血小板減少癥除了增加出血風險、延長住院時間、增加醫療費用甚至因出血導致死亡以外，對腫瘤治療強度的影響亦不可忽視。在發生化療所致血小板減少癥的患者中，8%會推遲下一個化療周期≥7 d，17%的后續化療劑量會下調 ≥20%[6]。

有研究顯示，在結腸癌術后接受輔助FOLFOX方案化療的192例患者中，奧沙利鉑劑量指數≥80%的患者的無病生存期和5年生存率均顯示出獲益[7]。對7項臨床研究進行的薈萃分析結果顯示，化療相對劑量強度≥80%或85%的患者的生存期顯著長于相對劑量強度低于這一閾值的患者[8]。因此，腫瘤治療相關血小板減少癥的有效管理并不僅僅關系到患者的治療以及出血等不良事件，更是關乎患者的生存獲益。

3 腫瘤治療相關血小板減少癥的管理挑戰

對于化療所致血小板減少癥的管理，國內外已經積累了一定的經驗，并且形成了初步共識和指南，如美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在《血液生長因子指南（1.2021版）》中增加了有關化療所致血小板減少癥的排除診斷和干預的內容[9]，這是該系列指南首次對化療所致血小板減少癥給出管理推薦。然而，指南更新僅推薦了血小板輸注、血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）羅米司亭以及其他TPO-RA的3種干預措施，可用的管理手段有限，而唯一在美國獲批用于化療所致血小板減少癥的藥物重組人白細胞介素11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）并未獲得該指南的推薦。與國外相比，中國另有重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）獲批應用于化療所致血小板減少癥。中國國內亦有相對完備的分級管理流程共識[10]，對rhIL-11和rhTPO的應用時機和劑量均進行了詳盡推薦，而TPO-RA如阿伐曲泊帕等雖未獲批相應的適應證，但也獲得推薦用于rhIL-11和rhTPO應答不佳的情況，因此可選的化療所致血小板減少癥的干預手段較國外更多。目前，中國國內已獲得批準的藥物均需通過注射給藥，在疫情常態化管理的形勢下多有不便，從而給臨床管理提出了新的挑戰。

隨著靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等抗腫瘤藥物廣泛進入臨床實踐，上述藥物在腫瘤的臨床治療中所起的作用日益凸顯[11-12]，但是血小板減少癥發生率也值得引起關注。對于這些藥物相關血小板減少癥的管理，目前仍處于探索階段。針對靶向藥物相關血小板減少癥的主要管理措施以抗腫瘤藥物的停藥或減量為主，待血小板計數自行恢復正常。免疫檢查點抑制劑所致血小板減少癥的發生機制與化療所致血小板減少癥的骨髓抑制不同，前者是免疫性的破壞增加，因此其管理顯得更為復雜而富有挑戰。此外，在放療所致血小板減少癥管理領域，更是處于相對空白狀態。與已經形成共識和指南的化療所致血小板減少癥相比，這些領域的血小板減少癥的管理仍有待探索。

3.1 放療

早在1993年，就已報道放療導致骨髓抑制和血小板減少，并對這一過程的動態機制進行了詳細的闡述[13]，并且分析了相關危險因素[14]。隨著對照射靶區、照射強度和放療分割劑量進行不斷地優化，目前已能做到盡量避免放療對正常器官和組織的影響，但仍有放療導致血小板減少的報道[15]。目前國外尚無對放療所致血小板減少癥進行干預的嘗試[16]，而中國國內雖然偶爾有小樣本的研究報道，但大多為小樣本研究，證據強度有限。因此，全球均尚未形成放療相關血液學不良反應的指南和共識。

3.2 靶向治療

血小板減少是各類靶向藥物普遍存在的不良反應，根據藥物的靶點不同，發生率為5%～70%。靶向藥物的不良反應可分為在靶效應和脫靶效應2類，其中在靶效應為藥物作用于其設計的目標靶點后產生的效應，脫靶效應則是與結構近似的其他靶點產生交叉反應的結果。脫靶效應可能通過藥物的結構優化而減少，但在靶效應由于與藥物的抗腫瘤靶點密切相關，不易從藥物設計層面避免，需主動加以干預[17]。部分酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）的在靶效應還具有直接抑制血小板聚集的作用，影響血小板凝血功能[18]。目前對靶向藥物相關血小板減少癥的管理以暫停使用靶向藥物和下調靶向藥物劑量為主，根據血小板自然恢復情況以及是否復發決定恢復治療時機以及后續靶向治療的具體劑量，僅有數例患者通過TPO-RA藥物阿伐曲泊帕維持靶向治療強度的嘗試[19]。中國國內部分靶向藥物相關共識主張使用促血小板生成藥物進行輔助治療[20-21]，但尚未有循證數據支持。

3.3 免疫檢查點抑制劑

與化療藥物和放療直接損傷骨髓以及靶向藥物通過各靶點蛋白影響造血功能不同，免疫檢查點抑制劑相關血小板減少癥是繼發的自身免疫反應之一，即繼發免疫性血小板減少癥，其發生率為2.8%[22]。雖然免疫檢查點抑制劑所致免疫性血小板減少癥的發生率較低，但是這種繼發的免疫性血小板減少癥是接受免疫治療的患者預后不良的危險因素[23]。此外，還有免疫相關性血小板減少癥導致死亡的病例報道[24]，一旦發生需要積極干預。

免疫檢查點抑制劑所致血小板減少癥的管理同樣以停藥和減量為主，并且參考原發免疫性血小板減少癥的標準治療進行管理[25]，治療藥物包括糖皮質激素、利妥昔單抗、免疫球蛋白和rhTPO及TPO-RA等促血小板生成藥物。近年來，TPO-RA成為原發免疫性血小板減少癥的推薦治療手段之一，并且已有免疫檢查點抑制劑所致血小板減少癥病例管理的報道[26]。該領域亦未見通過控制免疫性血小板減少以及維持血小板計數水平以維持抗腫瘤治療劑量強度的報道。

4 著眼臨床，全面覆蓋，進一步提升管理水平

為進一步提升腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理水平，中華醫學會腫瘤學分會腫瘤支持康復治療學組組建專家組，全面詳細地對國內外文獻進行回顧，綜合專家組成員的臨床實踐經驗，形成《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》。該共識內容全面而詳實，內容由已形成共識的化療所致血小板減少癥，拓展至各類抗腫瘤治療手段引起的血小板減少癥，彌補了放療部分的指南和共識空白。共識覆蓋風險分級、診斷評估、預防性干預、治療和隨訪的全流程，為臨床管理提供理論依據和行動指導。在此期待業界同仁積極推廣和應用本共識，為腫瘤治療患者帶來更全面、更精準的血小板減少癥管理策略，將共識內容落于實處。