造影劑腦病的研究進展

高慧芳綜述 彭 瑛審校

最早的含碘造影劑臨床使用記錄可追溯到20世紀20 年代第一次將50%碘化鈉用于頸動脈造影[1]。一個世紀以來，造影劑的化學成分不斷改進，現代低滲透性、低粘度的非離子有效成分毒性更小、機體耐受性更好，但造影劑相關不良反應的報道仍不罕見。造影劑腦病（contrast-induced encephalopathy，CIE）是造影劑誘發的罕見并發癥，缺乏特異性臨床表現和敏感的輔助檢查手段，其診治至今仍然是一個具有挑戰性的課題。本文就CIE的研究進展進行綜述。

1 CIE的定義及臨床表現

CIE 不同于出血、梗死、低灌注和其他原因造成的腦損傷，是造影劑誘發的中樞神經系統疾病，常見的臨床表現包括惡心、嘔吐和血管迷走神經反應、頭痛，嚴重者可發生失語、癲癇、皮質盲，重癥者可引起皮質水腫和局灶性神經功能缺損，甚至發生心跳驟停等，其中一過性皮質盲是最常見的臨床表現，可有精神狀態改變等前驅癥狀[2，3]。

2 CIE的流行病學

最早的CIE是1970年報道的1例冠狀動脈造影病人發生的皮質性失明[4]。皮質盲是CIE 最常見的臨床癥狀，早期文獻報道發生率在0.3%～2.9%[4]；新近的系統性回顧分析結果表明，經導管腦動脈造影病人局灶性神經功能缺損的發生率在0.5%～12%，椎動脈造影短暫性皮質盲的發生率在0.3%～1.0%[1]。

不同類型造影劑導致的CIE發生率也存在差異性。Zhang 等[2]回顧性分析526 例使用碘普羅胺和2 646 例使用碘佛醇的臨床資料，結果顯示碘普羅胺組CIE 發生率為0.95%，碘佛醇組為0.26%，前者發生CIE 的風險是后者的3.567～3.618 倍；碘佛醇組最常見的表現為視覺障礙（71.43%），而碘普羅胺組最常見的癥狀是精神錯亂（100%）。

一般認為高齡、高血壓和糖尿病病史、短暫性缺血發作、大腦自動調節功能受損、腎功能受損，以及大劑量使用碘造影劑和男性是CIE 的高危因素[6]。研究表明，腎功能不全、卒中史、使用抗凝藥物和心力衰竭是缺血性腦卒中病人發生CIE的主要危險因素，其中腎功能不全和腦卒中病史是獨立的危險因素[2，5]。

文獻認為，任何類型的含碘造影劑，無論所使用的劑量大小，都存在誘發嚴重CIE的風險[7，8]。CIE多發生在顱內動脈或冠狀動脈等經動脈途徑使用造影劑后，在脊髓動脈血管造影術中也偶有報道[2，9]。值得注意的是，靜脈注射含碘造影劑同樣可以發生CIE。Deb-Chatterji等[10]報道靜脈注射造影劑后出現腦干綜合征的CIE病例。

3 CIE的病理生理機制

注射含碘造影劑導致血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的一過性破壞是目前學術界廣為接受的主要病理生理機制[11，12]。造影劑高滲性可導致血管內皮細胞收縮和緊密連接分離[12]。此外，造影劑的血管舒張作用和注射時的高壓引起血管腔內張力增加亦可造成緊密連接的破壞[1]。Heyman 等[13]研究發現，造影劑可誘導內皮素的表達，增加腦血管內皮細胞的通透性，從而導致與BBB 損傷相關疾病類似的病理生理過程。造影劑進入顱內血管外組織時，可對神經元和星形膠質細胞產生直接的神經毒性作用，且所有類型的含碘造影劑都具有不同程度的神經毒性，離子型造影劑對神經元功能的損傷效應更加明顯[13，14]。造影劑有效成分的苯環結構、羧基末端等分子結構和鈉離子可興奮神經元，是產生神經毒性的原因[15]。

腦區結構的差異性是CIE 的另一個重要因素。與頸動脈相比，椎-基底動脈交感神經支配相對不完整，腦血管自動調節保護能力較差，損傷易感性增加，加之枕葉皮質的BBB通透性較高，更容易受到血液中高濃度造影劑的影響，因此枕葉皮質等大腦后循環支配區域是CIE的好發部位，皮質盲為CIE最突出的臨床征象，尤其是存在腦血管狹窄或鈣化的病人，因造影劑通過延遲可能增加其毒副作用[1]。增加BBB 通透性的因素（如顱內病變）、增加腦血流量的因素（如低氧血癥和高碳酸血癥），以及全身性炎癥狀態（如新生兒敗血癥和高膽紅素血癥等），可使造影劑更加容易進入腦組織而加重損傷。文獻報道腦轉移瘤病人在使用造影劑后癲癇的發生率可高達6%[1，15～17]。

研究發現，對造影劑反應嚴重的病人血清免疫球蛋白水平較高。Zhang 等[2]研究發現，CIE 最早可出現在注射造影劑后5 min內，提示腦血管痙攣和造影劑過敏反應在CIE的發病機制中可能發揮重要作用。

一般認為，惡心和嘔吐是由造影劑對延髓后區的刺激作用引起的。低血壓是因血管舒張所致，頸內動脈腦外段和頸外動脈中的受體介導的血管迷走神經性反射可引起心動過緩、低血壓、呼吸暫停甚至心臟停搏等。造影劑的高滲性所引起的液體在體內快速重新分布除了可引起全身不適和疲勞等癥狀，更是造成癲癇等嚴重并發癥的主要原因。而蛋白質等大分子物質通過受損的BBB進入組織間隙所引起的局部電解質和水份的重新分布，可導致不同程度的腦水腫，并引起相應的臨床癥狀。椎動脈造影后發生的短暫性皮質盲通常認為是造影劑對枕葉皮質的直接神經毒性所致，同時還可能伴發椎-基底動脈功能障礙，包括瞳孔變化和動眼肌障礙，發生幻覺和記憶喪失等[1，12]。另外，高壓力、高速度注射造影劑可引起腦內血流動力學的急劇變化而導致腦血管痙攣[1]。

釓（Gd）是臨床上除了碘之外另一種用作造影劑有效成分的化學元素。Maramattom 等[18]報道1 例57 歲女性因腎功能衰竭反復使用Gd 造影劑后發展為亞急性腦病，認為游離Gd 是其毒性的主要原因。臨床使用的Gd造影劑以螯合物形式存在，很少會引起全身毒性，但在腎功能受損的情況下，殘留在血液循環中的Gd 與螯合物分離從而引起神經毒性反應[10]。

4 CIE的診斷

CIE 的癥狀因人而異、輕重不一，缺乏特異性，臨床上很難及時準確診斷。對于表現為急性腦病和嚴重頭痛等癥狀的病人，應及時與感染、血管炎、蛛網膜下腔出血、腦靜脈血栓形成、腦梗死、高血壓急癥、可逆性腦血管收縮綜合征和后部可逆性腦病綜合征等疾病進行鑒別。影像學檢查對明確CIE的診斷至關重要，一旦發病應盡早進行[15]。CIE典型的影像學變化包括：①CT表現為彌漫性的皮質或皮質下增強，或蛛網膜下腔增強和紋狀體增強，也可表現為局灶性高密度病變、腦溝高密度影，以及腦水腫或類似于蛛網膜下腔出血患者的蛛網膜下腔高密度改變；②MRI示血管源性水腫[19～22]。影像學檢查只能用于排除性診斷，以明確是否存在出血或栓塞，陰性結果并不能排除CIE。可從以下幾方面進行鑒別診斷[10，23]：①信號強度不同，造影劑的密度在100～300 HU，而血液的密度在40～60 HU，普通CT掃描時兩者信號強度存在顯著差異；②異常的信號改變范圍大于一個血管支配區域時，發生缺血性或出血性事件的可能性較小；③CIE MRI T2、FLAIR和/或DWI等序列均有不同程度的變化，但ADC 序列不受影響，據此可以排除缺血性原因。雙能量減影CT 檢查有助于鑒別造影劑浸潤和腦水腫[24]。此外，腦脊液分析可以排除蛛網膜下腔出血和腦炎[10]。

5 CIE的治療及預防

臨床上，CIE 主要是采用對癥支持治療。靜脈補液水化是最主要的治療手段，必要時可使用撲熱息痛和非甾體抗炎藥物，滲透性利尿劑也具有較好的治療效果，類固醇和甘露醇有助于減輕腦水腫，癲癇發作的病人應及時進行抗驚厥治療，嚴重的持續性癲癇發作可給予肌肉松弛劑行氣管插管輔助通氣[3，6，10]。危重癥CIE 可考慮持續血液凈化和腎臟替代治療，終末期腎病病人應及時采用透析療法[19]。

腎功能衰竭病人通過減少造影劑的使用量、適當補液水化，以及在注射造影劑前預防性使用具有血管擴張效應的N-乙酰半胱氨酸，可以減少造影劑相關不良反應，預防CIE[6]。

CIE病人再次使用造影劑時，存在二次發生CIE的風險，但CIE 病史與CIE 再發的關聯性并不明確，因此，不建議CIE病人規避二次使用造影劑，術前使用咪達唑侖等苯二氮卓類藥物可以降低再次發生CIE的風險[7]。

6 CIE的臨床轉歸

多數文獻認為CIE 的預后良好，但Chu等[6]研究發現CIE 病人3 個月的臨床轉歸普遍較差。CIE 發病數小時后，臨床癥狀即可開始減退，通常48 h后可恢復正常，即使出現嚴重昏迷，癥狀也可以自行恢復，僅有極少數病例可導致不良的遠期轉歸，甚至可能危及病人生命。CIE臨床癥狀的持續時間取決于病人的腎功能，終末期腎病病人臨床癥狀持續時間延長，文獻報道持續時間最長者達8 d。

綜上所述，隨著現代醫學的發展，造影劑的適用范圍不斷拓展，越來越多疾病的診斷和治療已經離不開造影劑的使用。但目前對于CIE的認知仍然非常有限，如何明確CIE的高危因素、避免CIE的發生、減少CIE 對病人的不良影響，仍有待進一步的深入研究。