事件相關電位技術在人腦注意網絡研究中的應用進展

王鑠辰 陳奧博 曹成龍 馬生輝 馮 煜 宋 健

認知功能是大腦的高級功能之一，與病人的預后、生活質量息息相關，近年來逐漸受到臨床的關注。注意功能作為高級認知功能的重要組成部分，在神經影像技術的日益發展下，注意功能的研究不斷取得進展，并逐步轉到認知行為潛在神經機制和神經解剖的研究。在傳統注意研究的基礎上，Posner和Petersen[1]首次提出將選擇性注意系統依據功能和解剖定位差異分類，并逐步形成了著名的注意網絡學說。在該學說的基礎上，眾多學者將不同范式與多模態技術融合，驗證并擴充了注意網絡理論[2～7]。事件相關電位（event-related potentials，ERP）技術是在常規腦電圖的基礎上結合誘發特定認知事件的相關影響，通過刺激呈現系統與被試進行交互，從而得到特定認知刺激誘發的腦電波形的技術。其毫秒級的時間分辨率使神經科學家發現了眾多認知領域的神經處理機制，為揭示大腦高級神經活動提供了有力且確鑿的證據。因此，本文將以注意網絡相關理論為基礎，以高時間分辨率的ERP 技術為手段，對已有的注意網絡相關研究進行綜述。

1 注意網絡的理論基礎

1.1 注意網絡學說的基礎 隨著對認知神經科學研究的不斷深入，研究人員發現注意是多腦區協同運作處理的結果，構成了復雜多變的腦網絡交互模式。學者們從大量的實驗結果中將注意網絡分為背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）以及腹側注意網絡（ventral attention network，VAN）[8，9]。DAN與“自上而下”調控的自主性注意相關，反映了以目標為導向的注意信號的來源，一般涉及額葉視區、輔助視區、頂內溝、頂上小葉以及楔前葉。VAN通常與“自下而上”調控顯著的、無法預測的或新奇刺激有關，相關腦區多數偏向右側大腦半球，其中包括顳頂聯合、額下回及額中回。DAN 和VAN 相互協作，使注意能夠集中在行為相關信息上，并隨時對感興趣目標進行重新定向。

注意網絡學說將選擇性注意系統分解為三個在解剖和功能上相互獨立的子網絡：警覺網絡、定向網絡和執行控制網絡。

警覺網絡通常描述為與覺醒和警覺相關的，對即將到來信息保持高度的敏感并隨時做出行動的狀態。神經影像學研究認為警覺網絡多與藍斑、頂葉及右側額葉等去甲腎上腺素相關的區域有關。

定向網絡為從眾多的感覺輸入信號中挑選信息并轉移注意，例如注意的脫離與重新投入。該網絡在解剖上通常與額葉視區、上丘、顳頂聯合、丘腦枕及頂上皮質，與膽堿能系統相關。

執行控制網絡為監測和解決在思想、情感、反應上沖突的能力，通常涉及對較弱的感興趣目標的凸顯以及對周邊較強無關目標的抑制。該網絡通常定位于前扣帶回、島葉前部、基底節區以及腹側前額葉皮質等區域，并與多巴胺系統有關。

1.2 注意網絡的相關范式 與注意網絡學說相對應，Fan等[4]設計了能夠將三個注意網絡一次性分離的實驗范式，即注意網絡測試（attention network test，ANT），將提示監測與Flanker 執行控制范式相結合，主要由無提示、雙側提示、中央提示和空間提示四類提示刺激，以及一致和不一致兩類目標刺激構成。被試需要對提示后的目標刺激進行按鍵反應，進而可以對目標刺激反應的行為學數據（如反應時間及正確率）進行分析，間接評價各個注意網絡的效能。除此之外，ANT范式也逐漸與多模態技術融合，通過腦電圖、功能磁共振等高時間和空間分辨率的技術深入分析注意網絡。有學者在ANT 范式的基礎上，延伸出了改良版ANT（attention network test-revised，ANT-R），間接檢測各網絡之間的相互作用[5，10]。與傳統ANT 范式相比，ANT-R 范式具有以下優勢：①提示目標間隔多變，可研究定向時間和回返抑制等指標；②引入空間提示的有效性，可深度剖析定向過程的不同階段；③在Flanker沖突的基礎上引入位置沖突，但具體作用存在爭議。需要注意的是，基于ANT-R 范式的腦電信號研究證據尚不充足，可能與不同情況下對應的試次數量過少，難以得到穩定的平均ERP波形有關。

除此之外，有學者以ANT 為基礎設計出許多修改版范式：如專注于測試發育兒童注意網絡的兒童版ANT 范式；探討大腦處理不同注意刺激時不對稱性的偏側化ANT 范式等等。但這些范式均是ANT范式的應用拓展，故本文主要介紹ANT 范式的相關ERP分析方法與指標。

2 ANT范式的常用分析方法與指標

2.1 行為學分析 通過對被試的行為學數據的分析，如反應時和（或）正確率，間接地反映各種提示條件對目標處理的貢獻，從而分離出各個提示條件的信號處理程度，一定程度上量化被試者的注意網絡子成分。該方法被廣泛應用于任務相關的認知功能評估，以注意網絡為例，其分析過程依賴于注意網絡各子網絡的行為學定義。以下將以反應時（reactiontime，RT）為例簡要介紹ANT 范式及ANT-R 范式的相關行為學定義及其意義。

警戒效應=無提示RT-雙側提示RT：兩者相比，增加了時間上的警醒效應，因此兩者對RT的貢獻相減，可以得到警戒網絡效應。

定向效應=中央提示RT-空間提示RT：兩者相比多了對目標刺激的有效預測，故兩者對RT貢獻之差可以得到定向網絡效應。

沖突效應=不一致刺激RT-一致刺激RT：與指向完全一致的刺激相比，指向不一致時需要額外的執行控制進行沖突監測及沖突解決。因此兩者對RT貢獻之差可以得到執行控制網絡效應。

ANT-R 范式在原有基礎上增添了空間提示有效性、網絡間相互作用等重要內容：

有效性效應=無效空間提示RT-有效空間提示RT：即揭示提示是否有效對RT 的貢獻程度。該效應等同于對目標的脫離及重新定向。

位置沖突效應=位置不一致RT-位置一致RT：位置不一致即中心靶刺激方向與目標刺激相對于中心十字出現的位置不一致。但該效應實際貢獻與假設相左，具體特性仍需要更多的實驗進行論證。

相互作用：通常可以解釋為一種網絡效應對某種目標沖突效應的影響，如警戒效應提高了總體反應速度，但在某些條件下卻抑制了執行控制效應，原因可能是有限注意資源的競爭效應。

2.2 時域分析

2.2.1 提示刺激相關ERP 成分N1 為出現在刺激呈現后150～250 ms 的標志性成分，為分析警戒和定向網絡最常用的ERP 成分之一，通常在偏后側的電極上出現，為視覺注意早期的ERP 成分[11]。警戒增強N1 主要分布在頂葉區域，而定向增強N1 主要分布在枕葉和頂枕區域[12]。后部N1 成分通常反映注意對目標刺激處理的早期促進作用，主要由有效空間線索提示來實現[13]。在LANT 范式下，Hill-Jarrett 等[14]發現顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）病人在警覺效應下N1 振幅的半球間差異減小，右側半球N1 振幅顯著下降，一定程度上反映閉合性TBI 對注意腦網絡的影響。

P1 與N1 類似，為出現在刺激后150～250 ms 的ERP 成分。神經影像學證實，P1早期成分通常起源于背側紋狀皮質，而晚期成分產生于梭狀回的腹側部分。P1對刺激參數敏感，且會受到選擇性注意和受試者覺醒狀態的調控[15]。該成分和N1相似，通常反映對刺激特性的早期視覺處理，并可在注意高度集中時，即注意位置和刺激呈現位置重合時達到增強[11]。

關聯性復變（contingent negativ evariation，CNV）為出現在警戒提示刺激和目標刺激之間間隔的負向慢波，在沿中線走行的額葉內側區域達到峰值[15，16]。目前認為CNV起源于廣泛的皮質及皮質下區域，包括前額葉皮質、前扣帶回、基底節區及輔助運動區。當提示-目標間隔拉長至數秒時，可將CNV 區分為前后兩個部分，前部波形表示對提示信號的定向反應，后部波形反映了運動反應的準備。總而言之，更大的CNV振幅體現了對目標信息更快的反應[11]。

除上述常用ERP 成分外，在提示-目標刺激間隔內可能會出現一些與定向網絡相關的ERP成分[17，18]：①早期定向負波，為出現在提示刺激后200～400 ms的負波，多出現在提示線索方向的對側半球的頂葉區域，反映對提示刺激含義的識別，以及誘發注意力的定向轉移；②前向定向負波，為出現在提示刺激后300～500 ms 的負波，在頭部的前側和后側均有分布，通常反映與調控視覺空間注意相關的額葉區域的激活；晚期定向正波，廣泛分布在提示方向的對側半球，與負向慢波重疊在一起，反映了視覺感覺區域活動的偏向性，由跨模式的定向注意處理驅動。

2.2.2 目標刺激相關ERP 成分N2 為出現在目標刺激后，峰值在250～300ms，額葉中心電極區域分布的ERP成分[16，19]。沖突監測理論認為N2起源于前扣帶回，主要負責沖突監測時資源的募集，以便對相應刺激進行評估。而近期有理論認為，N2成分更多地反映對輸出信號的有效評估，而非沖突監測功能[11]。最近研究表明，相對于正常對照組，垂體腺瘤病人手術前后均表現出N2成分幅值的降低，提示異常升高的激素水平可能是引起垂體腺瘤病人抑制控制及沖突檢測能力降低的主要因素[20]。因此，N2 成分具體的神經心理學含義仍需進一步探索。

P3（P300）為呈現在相關刺激后，峰值在250～500 ms，起源于前扣帶回等區域，并沿中線區域電極記錄到的ERP 成分，是研究執行控制網絡及認知控制最重要且最廣泛應用的ERP成分之一[21]。P3可以依據誘發的刺激類型分為提示刺激相關P3（cue-P3）和目標刺激相關P3（target-P3）。

針對cue-P3的研究較少，目前認為該成分反映將隱性注意定向到可能出現目標刺激位置的過程。在注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactive disorder，ADHD）的ERP 研究中，cue-P3 振幅的減小被解釋為注意網絡定向功能受損或相關腦區活動的重新分配，從而達到一種能量上“次優”的穩定狀態[16]。

更多的研究關注target-P3 的特征，即呈現在目標刺激后的ERP 成分。研究認為P3 至少包含兩個子成分[21，22]，即P3a（分布于廣泛的額葉區域，表現為對新奇刺激的監測）和P3b（分布于顳中回及頂葉區域，與刺激信號的評估，更新背景信息及相關記憶存儲有關）。一般認為，P3 潛伏期增加反映對目標刺激評估投入更多的時間。而P3 振幅的改變有著多重含義：一則反映執行控制網絡反應抑制處理時的皮質活動，用來描述被試執行控制/反應抑制狀態的標志性成分；二則反映注意資源分配的改變[22，23]。值得注意的是，在冥想對注意認知改善作用的研究中，集中及分散性冥想狀態下反而誘發出更大的P3 波形，同樣可以用注意資源分配理論來解釋[24]。因此，P3成分在不同范式、不同認知領域的解釋上有著細微的差別，其綜合詳盡的意義有待進一步探索。

2.3 腦電信號時頻分析 腦電圖振蕩的呈現是大腦區域之間信息傳遞的基本形式，且主要通過同步、去同步的頻率變化來描述。在ERP 信號的描述中，發生在特定頻段腦電信號活動的改變，包含特定節律下幅度或功率的增大或減小。前者稱為事件相關同步化（event-related synchronization，ERS），而后者則稱為事件相關去同步化（event-related desynchronization, ERD）[25]。通常認為該現象是潛在相關神經元集群的電活動同步性增加或減少引起的。事實上，腦電信號是高度非穩態的，其統計特性和頻譜密度會隨時間變化。因此，對信號的ERS/ERD 進行分析時，需要使用時頻分析提供信號功率在時間-頻率域上的聯合時頻分布。常用的時頻分析技術包括短時傅里葉變換、連續小波變換等。研究表明，包括輕型顱腦損傷在內的多種神經、精神疾病都會在特定認知任務所誘發的腦電活動中表現出一定的ERD 現象[26]。

Fan 等[2]對健康被試的ANT 任務腦電信號進行時頻分析，得出不同網絡間不同頻段下復雜的激活模式：①警覺網絡，表現為警戒提示后200～450 ms，theta、alpha、beta 頻段的ERD 改變，可能反映相關腦區對廣泛視覺刺激的處理而非單純警覺信號的處理，可能也反映包括去甲腎上腺素系統在內的丘腦-皮質循環通路的參與；②定向網絡，表現為空間提示后200 ms 左右gamma 頻段的ERS，且gamma 頻段活動的增強一般出現在梭狀回、右側頂上小葉以及與定向相關的區域；③執行控制網絡。執行控制的激活模式較為復雜：①針對目標刺激，早期表現為gamma 頻段的ERS，而晚期表現為beta 和gamma 頻段的ERD；②針對被試者的反應時間，反應前表現為所有頻段的ERD，而反應后表現為所有頻段的ERS，其中早期額葉中部導聯gamma頻段的增強可能與前扣帶回執行的整合處理有關。

研究表明，特定頻段的振蕩往往和廣泛的認知功能相關聯。在Go/Nogo 范式中，theta 和alpha 頻帶的神經活動通常與認知控制相關。同時，與執行控制相關的theta 振蕩活動也常被用來分析臨床疾病與認知功能之間的關系。Cao 等[27]對P300 及N2 等時域信息分析的基礎上，進一步通過時頻分析探討垂體腺瘤病人在執行Go/Nogo 任務時神經振蕩與反應執行和抑制之間的關系，與健康對照組相比，垂體腺瘤病人在Go 和Nogo 條件下均表現出更低的額葉theta功率，提示整體反應控制能力降低。

此外，ADHD 病人通常呈現出theta 頻帶功率的絕對增高以及beta 頻帶功率的部分下降。使用theta/beta 功率比值（theta/beta ratio，TBR）作為區分ADHD 和正常發育兒童的篩查手段，具有一定的穩定性[28]，也具有較高的敏感度和特異度[29]。除此之外，注意條件下alpha節律的調制被認為是ADHD的潛在生物標志物[30]。因此，神經振蕩分析在研究認知功能方面有著極其重要的作用，并為臨床診斷提供了更多有價值的理論基礎。

2.4 連通性分析 腦電圖的高時間分辨率特性，使其在研究空間距離較遠的腦區腦電信號的統計學依賴性，即時域的耦合性或依賴性上具有一定優勢，彌補了空間分辨率的同時也拓寬了連通性分析的應用范圍。連通性分析可分成兩類：功能性連接和效應性連接，前者可以衡量信號間的統計學依賴關系，而后者可以進一步衡量信號之間的因果關系。主要指標包括基于相干性、相位同步、廣義同步及格蘭杰因果的指標。臨床上，應用連通性分析能夠在腦區激活以及腦區間功能性連接程度層面，更好地分析某些神經或精神疾病對高級認知功能的影響，以及判斷不同治療性干預對認知恢復的效果。Debnath 等[31]引入不同數據處理方法，并將alpha 頻段細化，證實了ADHD病人在靜息態下的不同功率變化和連接模式，同時也揭示了連接程度和ADHD 癥狀評分間的負性關系。此外，Li 等[32]分析顳葉癲癇病人在執行控制任務下的腦電信號時發現，相比于健康對照組，顳葉癲癇病人在執行控制任務下表現出更低的theta功率譜密度，且Fz電極與廣泛額葉電極之間的功能連接程度下降，表現為執行控制能力下降，提示顳葉在執行控制網絡中的重要作用。但目前，連通性分析在基于ANT 范式的腦電信號處理中仍然少見，可部分歸因于各注意網絡之間的相互獨立性，以及腦電有限的空間分辨率。

綜上所述，ERP 技術為揭示腦區對注意信號的處理提供了重要依據：①時域分析客觀地細化了處理進程并量化了效能及時間進程，但同一ERP 成分可能在不同范式中存在不同的意義；②時頻域的結合在腦區激活層面觀察不同條件對注意激活的影響，具體指標分析時，應考慮數據分析方法和對頻段的細化，復雜模式的解釋應依賴更多的實驗證據；③基于ERP 的連通性分析可提示遠程網絡的連接變化，對注意網絡的豐富及構建具有重要參考意義。

認知神經科學發展與臨床疾病診治相輔相成：臨床應重視疾病對病人注意或認知的影響，早期完成認知篩查及多方位評估，更有助于注意等認知功能障礙的早期識別及及時干預。與此同時，對疾病信息的深度挖掘也為多方面認知神經機制理論的構建提供了寶貴的靈感和研究方向。我們近期研究發現，在多技術手段評估下垂體腺瘤病人手術前后多認知領域存在不同程度的功能障礙[20，27，33～37]。相關研究結果在認知神經科學的基礎上為垂體腺瘤病人臨床評估診治和預后相關風險規避提供重要的理論基礎，同時也為相關認知理論的完善提供了重要資源。