神經調控技術在藥物難治性癲癇治療中的應用進展

江洪祥綜述 陳謙學校審

癲癇是一種由多種原因引起的神經元過度、同步、異常、放電所致的反復、發作性和短暫性中樞神經系統功能障礙為特征的腦部疾病。我國癲癇患病率約為7‰，其中，20%～30%的病人最終發展為藥物難治性癲癇。部分病人手術可能有效，但相當數量癲癇病人由于手術禁忌癥或術后療效不佳而預后差。神經調控技術是集醫療、科技和生物工程技術等多學科于一體的新技術，也是“中國腦計劃—腦科學與類腦研究”的重要內容之一。該技術通過侵入性或非侵入性的手段對神經系統相應部位神經元或神經信號轉導進行調控，產生調節作用，以期達到改善病人癥狀、提高其生活質量的目的[1]。臨床應用較多的神經調控技術包含迷走神經刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部刺激術（deep brain stimulation，DBS）、經顱磁刺激術（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱電刺激術（transcranial direct current stimulation，tDCS）[2]。近年來，神經調控在癲癇領域中的應用取得了一定成果。本文就近年來神經調控技術在藥物難治性癲癇治療中的應用進展進行綜述。

1 VNS

迷走神經是人體內最長、分布最廣泛的混合性腦神經。Zanchetti 和Wang[3]首次報道，應用迷走神經網絡可阻斷癲癇貓模型，在發作間期，VNS可減少無功狀態下癲癇發作。1990年，Penry和Dean等[4]首次報道VNS 治療癲癇發作。1997 年，VNS 得到美國食品和藥物管理局許可；2000年，VNS在我國被正式批準應用于臨床。

傳統VNS 為侵入式VNS，即將脈沖發生器埋植在左側前胸部，電極分布于左頸部的迷走神經，脈沖發生器產生電流刺激迷走神經，經相應傳導通路調節腦皮質目標區域的功能。植入式也因其侵入性而帶來安全性問題。孤束核在VNS治療癲癇的機制研究中具有重要意義，迷走神經的耳廓分支支配耳廓外耳和外耳道。癲癇發作的自主神經失調可能是由于從顳葉和額葉區域到邊緣系統的過度同步電脈沖，至髓質中的自主中央核，包括孤束核和疑核，然后產生交感神經和副交感神經傳出放電。這為刺激耳廓迷走神經抑制癲癇發作提供理論依據。2000年，Ventureyra[5]首次報道經皮VNS（transcutaneous VNS，tVNS）治療癲癇。與植入式VNS相比，tVNS具有以下優點：成本較低，不需要侵入性手術，副作用少，無繼發性組織損傷，以及輕松執行的tVNS 程序。Wasade等[6]研究表明VNS是一種耐受性良好可長期輔助治療癲癇的方式，2/3 的病人發作減少＞50%，1/5 的病人癲癇不再復發。Liu 等[7]研究顯示，tVNS 治療3 個月有效率為76.5%，6 個月有效率達94.1%。tVNS對藥物難治性癲癇也是一種安全有效的輔助治療方法[8，9]。有研究顯示，VNS 可改善藥物難治性癲癇病人認知障礙，其機制尚不明確[10]。

調節丘腦和皮層的纖維聯系是VNS治療機制之一，丘腦內活躍性增強與改善治療反應有關。慢性VNS會增加皮質體覺誘發電位潛伏期，而丘腦-前扣帶回/島葉皮質回路在VNS 應答者中明顯增強，VNS還能改善邊緣系統回路的可塑性，機制可能是VNS使邊緣結構神經營養因子的產生增加，從而促進神經發生，形成新突觸，建立異常回路。迷走神經網絡也可通過此方式直接改變癲癇發作頻率，降低杏仁核和海馬神經元癲癇發作閾值[11]。

總體來說，VNS治療癲癇是安全的，且耐受性良好[7]。VNS的主要并發癥為切口感染和術區出血；聲音嘶啞或聲音變化是VNS 最常見的副作用，發生率在37%～55%；少見并發癥有咳嗽、感覺異常、呼吸困難和頭痛；感染發生率約5%，常需取出外植物[12]。

2 DBS

DBS，在術前實現精確定位后，將電極植入目標靶區，通過對電極施加一定強度的電刺激信號，改變電極所在核團的興奮狀態，實現神經調控，具有相對安全、可調控、對神經損傷可逆等優點[13]。DBS通過調節電刺激參數，抑制或激活神經元，調節相應的神經調節因子釋放；通過改變癲癇網絡的內在神經生理學特性，增加癇性發作的閾值，從而達到抑制癲癇發作的目的[14]。腦電圖和功能磁共振成像表明，DBS可以調節神經網絡。目前，長時間電刺激如何引起突觸變化、神經化學或受體表達，尚不清楚。皮質-紋狀-丘腦網絡和Papez 邊緣回路被認為是影響癲癇發作傳播的重要網絡。丘腦前核電刺激DBS機制包括內嗅皮質、海馬、海馬旁回、乳頭丘腦束、扣帶回和顳下回在內的同側Papez結構進行治療性調節[11]。

田宏等[15]對10 例顳葉癇性發作病人行間斷性DBS，并行腦電圖監測，結果發現，90%的病人治療后棘波數量不同程度降低，僅1 例控制不理想。這表明間斷性電刺激海馬區域對治療顳葉內側癲癇有效。Salanova 等[16]進行多中心、前瞻性、雙盲對照SANTE 研究顯示丘腦前核DBS 可以使癲癇發作減少69%，其中76%的顳葉癲癇緩解。目前認為，DBS能夠在一定程度上預防、抑制及終止癲癇發作，對難治性癲癇有確切的療效。

DBS的并發癥包括感染、出血、癲癇持續狀態以及死亡。有文獻報道DBS 后病死率為0.62%，但尚無證據表明死亡同植入刺激或醫源性操作有關。DBS后出血概率達1.2%，另外有0.7%的癲癇持續狀態可能，還有18.8%的病人術后出現不同程度的精神障礙問題[17]。DBS相關最常見的不良事件是置入部位的疼痛、感覺異常[18]。

目前，DBS治療難治性癲癇尚處于初始階段，其作用機制尚不明確，手術相關的最佳靶點、最佳參數等需進一步探索，個體化治療方面也在進一步的研究中。

3 TMS

TMS 是一種無創性顱刺激技術，利用時變磁場產生的感應電流，將脈沖磁場作用于大腦皮質，使皮質神經元去極化而產生動作電位，影響大腦皮質電活動[19]。不同磁刺激強度和頻率對皮質代謝有不同效應，低頻磁刺激可抑制皮質興奮性，高頻磁刺激則有相反的效應。此外，TMS對腦內多種遞質受體、神經遞質的傳遞及調節興奮性基因表達有相應的作用。臨床上，TMS 主要有三種刺激模式：單脈沖TMS、雙 脈 沖TMS 和 重 復TMS（repetitive TMS，rTMS）。

1999 年，TMS 首次被用于治療藥物難治性癲癇[20]。2002 年，Theodore 等[21]對24 例癲癇病人給予參數 為1 Hz、120% 靜 息 運 動 閾 值（resting motor threshold，RMT）的局部磁刺激，癲癇發作頻率明顯減少。Fregni 等[22]對21例皮質發育不良導致的難治性癲癇行5 d 的rTMS，癇性發作明顯改善。Liu 等[23]報道將rTMS 用于多種藥物使用后仍不能控制的癲癇持續狀態病人，結果顯示病人癲癇頻率有一定程度減少。2018年，Cooper 等[24]對rTMS 治療癲癇研究進行分析，表明低頻rTMS 治療明顯減少癲癇發作，且顳葉發作相較于顳葉外發作療效更好。

目前，TMS治療癲癇仍處于臨床試驗階段，對癲癇有一定的療效，包括使用低頻rTMS治療難治性癲癇和癲癇持續狀態，以減少持續時間、發作頻率。TMS 安全性較好，頻率及強度適宜的TMS 可不引起嚴重并發癥。TMS 最大的風險是在于誘發癇性發作，顱腦損傷、腦腫瘤、腦卒中、使用神經興奮性藥物等誘發癲癇的高危因素[25]。但仍有一些問題亟待解決，如靶點定位精度不足、治療效果不夠持久。

4 tDCS

tDCS 起初主要應用于神經行為領域，而后逐漸應用于治療抑郁癥、腦血管疾病、阿爾茨海默病等。近幾年，tDCS 作為癲癇的替代方案開始臨床應用。tDCS作為一種非侵入性腦刺激方法，使用電極將特定的、低強度的電刺激作用于特定部位，使其興奮性改變，以達到調節大腦皮質神經活動，抑制驚厥發作和癲癇樣活動。動物研究表明，弱tDCS能降低鈣離子鼠模型的癲癇發作的頻率和強度[26]。在活體老鼠中，陰極直流電刺激鼠的感覺運動皮層結構能提高癲癇模型中癲癇閾值，而提升興奮性的陽極刺激則無此類效應[27]。

Fregni 等[28]首次將1.0 mA 持續20 min 的電流對19例顯著癇樣放電部位進行刺激，其中大多癲癇發作與腦皮質發育不良有關；持續刺激30 d，癲癇發作頻率有下降的趨勢，但未達到統計學意義。Tekturk等[29]研究顯示，tDCS 相對于假刺激可顯著降低癲癇發作頻率。Auvichayapat 等[30]將tDCS（1 mA，持續20 min）治療兒童局灶性癲癇36 例，結果顯示，tDCS 可以抑制48 h 內癲癇放電，并且在4 周內顯著減少癲癇發作頻率。San-Juan等[31]進行薈萃分析顯示tDCS顯著減少癲癇發作。

癲癇病人通常對tDCS耐受良好，并發癥主要與電極片面積、電流持續刺激強度和時間相關，常見不良反應是靶區域下局部短暫且輕微刺痛感、瘙癢不適，少部分病人可出現頭痛頭暈、惡心、乏力等癥狀。這些輕微癥狀，通常持續時間有限，在停止刺激后，無需特殊處理可逐漸消失。

綜上所述，癲癇發病機制復雜，與遺傳、免疫、神經膠質細胞、突觸連接、神經遞質失衡異常等密切相關，針對難治性癲癇治療新技術的探索從未間斷，但仍有許多問題有待解決。目前，光遺傳學技術治療癲癇的動物實驗已形成初步了理論基礎，但臨床應用仍有一段距離。隨著醫療技術及相關學科緊密結合，治療方法不斷豐富和優化，基因移植、納米技術和干細胞等在癲癇治療中的不斷前進，難治性癲癇的療效將會更理想。