腦靜脈及靜脈竇血栓形成后再通的研究現狀

范雅操綜述 王守森審校

腦靜脈及靜脈竇血栓形成（cerebral vein and dual sinus thrombosis，CVST）以局灶性腦水腫、靜脈性腦梗死、癲癇發作和顱內壓增高為主要表現[1]。既往文獻報道發病率在（0.2～0.5）/10 萬人年[2]，但近期文獻報道高達（1.32～1.57）/10萬人年[3]。這種差異可能是診斷技術進步的結果。研究表明，50%的CVST預后不良[4]。早診斷、早治療，多數CVST預后良好[5，6]。目前認為，血栓再通程度是一種預后指標[7]。本文就CVST后再通的研究現狀進行綜述。

1 CVST后再通狀態的確定

根據Qureshi[8]提出的分級標準，血管再通的程度分為：Ⅰ級，一個或多個閉塞的靜脈竇發生部分再通，側支血流得到改善；Ⅱ級，一個靜脈竇完全再通，而其他靜脈竇仍閉塞；Ⅲ級，所有閉塞的靜脈竇完全再通。Strupp 等[9]根據MRI/MRA 將再通狀態分為：完全再通，腦靜脈系統內出現不間斷的血流，且不考慮靜脈竇壁是否還粘附有一些小的殘余血栓；部分再通，發現血栓較為廣泛，伴連續血流的小型中斷或管腔的狹窄；無再通，血流徹底中斷。Erwin等[7]根據影像學標準分為：無再通，血流信號持續中斷；部分再通，管腔狹窄＞50%；完全再通，先前受累的靜脈竇出現不間斷的血流信號，管腔狹窄＜50%。

2 抗凝治療與CVST后再通的關系

閉塞血管的早期再通與缺血性腦動脈性卒中長期預后相關，是溶栓治療的基礎。大多數CVST發病最初幾小時內不太可能自發再通。另外，MRI 研究顯示腦靜脈性梗死與動脈性梗死不同，晚期血管再通影響臨床結果[10]。抗凝治療是CVST 治療的主要手段，明顯改善臨床預后，可能與預防血栓進展、恢復靜脈順行引流、使腦組織免受永久性損傷或減少其他靜脈血栓形成事件的風險等有關[11]。目前的標準療法是使用普通肝素或低分子量肝素進行抗凝治療。抗凝治療維持的最佳時間尚不明確，相關指南建議：如果CVST 發病與其短暫性危險因素有關，則抗凝治療時間應在3～6 個月；如果是特發性CVST，則治療需持續6～12個月；如果伴有嚴重的血栓形成傾向或是血栓復發的病人，則應長期抗凝治療。目前，相關指南通常根據復發風險來規劃CVST的抗凝治療，而不是根據其再通狀態[12]。

3 CVST后再通與時間的關系

多數CVST 可出現部分再通。Sousa 等[13]納入818 例CVST 的薈萃分析顯示，總體再通率為85%，完全再通率為49%，部分再通率為35%；在最初的9個月，再通率隨時間的推移而上升，從33%增加到＞80%；約3/4 的病人在最初3 個月內實現再通。Herweh 等[14]在89 例CVST 隨訪中，發現57.6%的病人完全再通，29.3%部分再通，13.1%無再通；部分再通的中位時間為4個月，完全再通的中位時間為6個月；再通常發生在前6 個月，也可以延續到第12 個月，甚至在12個月后偶爾出現。Gazioglu等[15]觀察到48.5%的病人發生完全再通，45.2%的部分再通，而6 個月隨訪期間僅6.5%未再通。Arauz 等[10]首次提出累積再通率的概念，在CVST發病后3～12個月，完全再通率明顯增加（32.4%增加至72.9%），再通在發病后1年內是一個相對動態的過程。

4 靜脈竇的再通率

多數CVST同時累及多個靜脈竇，最常發生血栓的是上矢狀竇、橫竇和乙狀竇。Sassi 等[5]對160 例CVST進行回顧性研究，發現最常見的血栓形成部位是上矢狀竇（65%）和橫竇（60.5%），71.2%的病人存在多個靜脈竇血栓。Baumgartner等[16]報道，橫竇、乙狀竇和上矢狀竇最常發生血栓（分別為85%，73%和48%），63.3%的病人存在1 個以上的靜脈竇受累；血栓形成后4 個月，94%的上矢狀竇、80%的直竇、58%的橫竇和41%的乙狀竇發生再通。不同靜脈竇的再通率存在顯著差異，上矢狀竇和直竇血栓再通率明顯高于橫竇和乙狀竇血栓再通率[7]。影響靜脈竇再通率結論可靠性的因素：首先，接受檢查的病人數量較少；第二，沒有通過其他危險因素進行修正，因為多數病人不止一條腦靜脈竇發生血栓；第三，尚不清楚多種腦靜脈血栓同時存在時，是如何影響再通的，例如孤立性橫竇血栓，與合并同側乙狀竇和直竇血栓形成的橫竇血栓，其再通率是否一致？

5 CVST后再通的影響因素

Putaala 等[17]對CVST 的易栓性危險因素與再通相關性的分析顯示，與再通不良相關因素有男性、年齡≥37 歲、缺乏明確的CVST 危險因素；而女性、＜37歲和至少有一種明確CVST危險因素的病人，更常發生完全再通。如果能確定一個CVST危險因素（特別是性別特異性危險因素），則可更好地消除潛在誘因，從而促使血管再通，以獲得更好的預后。Coutinho等[18]分析性別差異與再通的關系，發現具有性別特異性的危險因素的女性，比其他病人預后要好，可能是因為這類病人的再通率更高，而無再通的病人可能是因為存在未知的危險因素（如遺傳因素），導致血栓形成，具有更強的耐藥性而不易再通。Herweh 等[14]發現，上矢狀竇血栓形成與再通率顯著相關；絕經后接受激素替代治療或因行體外受精而接受激素療法的女性，再通率較低。Gazioglu等[15]發現，女性完全再通率較高。而同時發生多個靜脈竇血栓形成的病人，其完全再通率較低，這可能與血栓負荷增加，導致完全再通延遲有關。Sousa等[13]對靜脈竇血栓再通相關的薈萃分析顯示，上矢狀竇血栓和女性，更容易發生CVST 再通，而多發靜脈竇血栓形成、激素治療、年齡較大和缺乏明確的CVST危險因素的病人，血管再通發生率較低。

6 CVST后再通與預后的關系

血管再通與CVST 預后的關系不太明顯。有研究認為，再通程度與預后之間沒有關系[9，15，17]。另有研究認為，成功再通與良好臨床預后存在顯著相關性[7，10，13]。Erwin 等[7]報道，沒有再通的病人更常發生持續性神經功能障礙，更易出現殘留癥狀，主要表現為頭痛。Arauz 等[10]報道，與沒有再通的病人相比，完全再通的病人具有更好的功能預后，再通狀態與長期頭痛、長期癲癇發作或長期局灶性缺陷無顯著相關性。造成這種差異的原因可能是相對較小的樣本量、較短的隨訪時間以及總體良好的預后，限制了再通對臨床病程影響的評估。大多數CVST 研究的中位隨訪時間通常小于1年。Sousa 等[13]分析375例CVST的5項研究，發現無再通的本與已經再通的病人相比，總體復發率更高（3.4%vs.0.9%）。Kenet等[19]發現，兒童CVST再通影響復發的概率。

7 CVST再通的動物實驗

目前，CVST 再通的動物模型甚少。R?ttger 等[20]在大鼠上矢狀竇局部應用40%氯化鐵溶液浸泡的濾紙條，成功誘導可逆性上矢狀竇血栓形成動物模型；結果發現，大鼠上矢狀竇平均閉塞率為95.12%，術后1 d再通率為33.33%，術后2 d再通率為50.0%，術后7 d 再通率為58.54%。這種再通是自發生成的，無法通過實驗操作控制速率，術后短時間內較高的血栓再通率限制了對慢性靜脈竇血栓及損傷腦實質病理生理學過程的研究。湯恒心等[21]利用上矢狀竇夾閉及可吸收縫線結扎的方法誘導靜脈竇血栓形成，繼而用注射器向竇腔內注射尿激酶及置入微導絲反復通過上矢狀竇栓塞部分，創建靜脈竇血栓再通模型，該模型可阻斷上矢狀竇血流3～4周，允許進行溶栓、抗凝治療，較好地模擬了臨床靜脈竇血栓形成的病程變化。Mu 等[22]用40%氯化鐵溶液誘導大鼠腦靜脈竇血栓形成模型，在血栓形成后6 h將神經介入微絲插入上矢狀竇，行機械血栓切除術，發現快速再通可導致腦損傷，加重HMGB1和RAGE等炎癥因子導致的炎癥反應。Wang 等[23]通過在大鼠上矢狀竇插入自制的線栓誘導急性上矢狀竇閉塞，建立模擬上矢狀竇栓塞的大鼠模型，閉塞持續時間可由線栓精確調節，該模型為進一步闡明CVST的病理生理提供了一個穩定、可靠的平臺。靜脈竇血栓再通的動物實驗研究相對匱乏，設計一個能夠較為準確反映人類疾病演變過程且操作簡便、重復性高、用途廣泛的靜脈竇血栓再通模型，仍是未來研究方向。

綜上所述，CVST 再通程度是一種預后評估指標，再通常發生在最初幾個月內；上矢狀竇和直竇的血栓比橫竇和乙狀竇的血栓可能更容易再通。上矢狀竇血栓和女性病人再通率較高。目前，CVST再通相關研究仍然較少，仍需要多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步分析。