激光間質熱療在腦部疾病治療中的應用現狀

陳思暢綜述 單永治 趙國光審校

激光間質熱療（laser interstitial thermotherapy，LITT）是一種使用激光的熱效應破壞靶組織的治療方式[1]。近年來，LITT 在神經外科的應用愈加廣泛，使用立體定向技術，可以將纖細的激光光纖直接植入顱內病灶的核心，并使用激光破壞病灶，達到類似于手術切除的效果。對于很多傳統需要開顱手術的神經外科疾病，如膠質瘤、轉移瘤、放射性腦壞死、藥物難治性癲癇等，LITT有一定的優勢[2～4]，創傷小，治療效率高，對病灶周圍的皮層破壞小，精準度高。本文就LITT在腦部疾病治療中的應用現狀進行綜述。

1 LITT簡介

LITT 是一種利用激光熱消融靶組織的技術，靶點精準，消融過程中出血控制好，很早就應用于全身多種臟器（如肺、肝、前列腺等）疾病的治療[1，5]。1965年，Fine等[6]報道紅寶石激光對動物腦組織有破壞作用。此后，激光逐漸被應用于治療腦部疾病，但由于激光吸收和散射等問題，使其消融范圍并不完全可控，因此沒有得到進一步的推廣[7]。經過不斷摸索，1990 年，Sugiyama 等[8]在CT 引導下使用釔鋁石榴石激光消融治療腦腫瘤5 例。隨后，Jolesz 等[9]報道MRI 引導的顱內腫瘤激光熱療，但還無法做到實時監控溫度變化和范圍。近年來，基于立體定向技術和MRI 技術的進步，可以將激光光纖植入腦內指定部位，并在MRI監測下消融，用以監測溫度和消融的范圍，并開發出成熟的治療系統[10]。目前，國際上常用的LITT系統有兩種，分別使用波長為1 064 nm和980 nm 的激光，腦組織穿透范圍在2～10 mm[11]。在激光照射靶區時，局部溫度升高（周邊一般不超過60 ℃），通過蛋白變性，導致靶區細胞的變性和壞死[12]。在治療前，需要通過MRI制定置入路徑，并在麻醉后將激光光纖套筒（有冷卻和散射功能，直徑約3 mm的圓柱體）使用立體定向技術植入靶區的核心區域。冷卻器可以減少激光導致的碳化，延長激光作用的時間，增加組織的熱吸收范圍[13]。散射器則可以使靶組織得到均勻照射，實現組織內能量均勻和對稱的分布[14]。尖端的溫度感受器，可以設置指定溫度作為安全點，一但超過該溫度便觸發系統關閉，防止不必要的碳化和重要臨近血管、神經等結構的損傷[15]。顱內病變的LITT需要在術中MRI指導下進行。術中MRI快速破壞梯度回波序列[16]，成像約8 s，并在燒蝕過程中重復運行，以形成實時熱圖，監測手術過程維持足夠的熱凝時間和估計組織壞死范圍[12]。當估計的不可逆損傷擴展到包括整個需要的消融區域時，便可終止手術。相比于其他顱內病變的微創治療方式（如立體定向放射治療、聚焦超聲、射頻熱凝毀損等），磁共振引導的LITT 具有更大和更精確可靠的消融范圍，同時減少并發癥[17]。

2 LITT在腦部疾病治療中的應用

2.1 腦膠質瘤 膠質瘤是最常見的腦腫瘤。體積較小的腦膠質瘤（直徑小于3 cm）可嘗試LITT。特別是對于復發的高級別膠質瘤，全身狀態較差，難以接受開顱手術的當然，LITT 更有優勢[18]。2012年，Carpentier 等[15]報道4 例復發性膠質母細胞瘤接受LITT后均復發，平均總生存期為10.5 個月。2015 年，Banerjee 等[19]報道WHO 分級Ⅲ/Ⅳ級復發膠質瘤LITT治療后總生存時間平均增加20.9 個月，優于化療和開顱手術。2016 年，Patel 等[20]報道102 例LITT 的腦腫瘤，其中約90%為復發病人，當經過一定的學習曲線后，治療的并發癥發生率很低，治療后1～4 d 即可出院（平均住院3.6 d），很少出現神經功能缺損。目前，對于膠質瘤而言，LITT 并不是首選治療方式[21]，但對于復發性膠質瘤，LITT 具有更好的前景[22]。薈萃分析認為，對于復發的高級別膠質瘤，LITT的治療效率優于開顱手術，而并發癥發生率則顯著低于開顱手術[23]，但這可能和病人選擇偏倚相關。因此，仍然需要更多高級別臨床研究證實LITT 治療腦膠質瘤的安全性和有效性。

2.2 腦轉移瘤和放射性腦壞死 部分腦轉移瘤病人因為原發腫瘤或多發轉移，全身狀態較差，難以接受開顱手術，LITT 便成為一種很好的替代療法[24，25]。目前，已有文獻報道，肺癌、乳腺癌、結腸癌等惡性腫瘤腦轉移的LITT 治療，并發癥發生率較低[26]。但與開顱手術、立體定向放射治療和全腦放療相比，其手術有效性還需要進一步研究。

放射性腦壞死是放療的一種并發癥，是在放療后產生的不可逆的腦壞死，持續數月到數年，進行性加重[27]。放射性壞死的發生率在3%～24%[28]。由于放射性壞死與腫瘤復發難以區分，文獻可能不能反映實際的放射性壞死發生率。另外，放射性腦壞死和腦腫瘤復發鑒別困難，通常并不會采取開顱手術治療，而LITT 則可以消融這部分病灶，但其預后仍與消融范圍有關[29]。

2.3 藥物難治性癲癇2.3.1 顳葉內側癲癇 顳葉癲癇是成人最常見的藥物難治性癲癇類型，其中海馬硬化導致的內側顳葉癲癇最常見。對于這種類型癲癇，治療的金標準為前顳葉切除術（anterior temporal lobectomy，ATL）。由于顳葉新皮層具有語言整合、情緒、認知、視覺傳導等功能，因此，人們也在不斷探索新的治療方式以取代ATL。LITT 可以將激光探頭植入海馬，并在MRI監控下進行，是一種治療海馬硬化導致內側型顳葉癲癇的新方式。Drane 等[30]比較LITT（21 例）和標準ATL（39 例）治療后的癲癇發作情況，6 個月隨訪顯示，LITT治療的21例者中，11個無發作；標準ATL治療39 例中，24 例無發作。Willie 等[31]報道接受LITT治療的13 例內側顳葉癲癇中，7 例無癲癇發作，3 例改善（隨訪5～26個月）；既沒有發現消融的容積或長度與癲癇預后之間的相關性，也沒有發現海馬硬化對癲癇預后的影響。薈萃分析指出，LITT 治療顳葉癲癇的無發作率為59%，伴有海馬硬化者可達66%[18，32]。另有篇薈萃分析指出，LITT治療顳葉癲癇的無發作率為59%，優于SEEG引導的射頻毀損治療[17]。2.3.2 癡笑樣癲癇 癡笑樣癲癇是下丘腦錯構瘤的主要表現，開顱手術創傷大，對發作控制不理想。射頻熱凝毀損對于較大體積的錯構瘤效果不理想。LITT因其精準毀損因而近年被用于下丘腦錯構瘤的治療。Wilfong 和Curry[33]報道LITT 治療下丘腦錯構瘤14 例，術后隨訪9 個月，86%的病人無發作。目前，LITT治療下丘腦錯構瘤最大宗病例報道納入71例，93%的病人術后1 年無發作，23%的病人接受二次LITT，1例出現記憶減退，1例出現血糖增高[34]。

2.3.3 其他類型的藥物難治性癲癇 其他致癇灶相對局限的藥物難治性癲癇也可以嘗試LITT。Esquenazi 等[35]報道2 例腦室旁結節性灰質異位經過LITT治療后，癲癇緩解。另有關于結節性硬化癥[36]、局灶皮層發育不良[37]、海綿狀血管瘤[38]等LITT 治療的報道，因為報道病例數量有限，其安全性和有效性尚無法證實。

3 LITT的安全性

因為立體定向植入的精準性和激光消融范圍和出血的良好控制，與開放手術相比，LITT 并發癥發生率更低。文獻報道的LITT 的并發癥包括血管損傷引起的顱內出血、腦水腫、顱內其他結構的意外損傷、永久性神經功能缺損、一過性局灶性神經功能缺損、癲癇發作和腦脊液漏等，總發生率在3%～24%[39，40]。值得注意的是，Patel等[20]報道3例LITT治療后死亡的病例（共103例），1例死因為頑固性腦水腫，另2例為原發疾病的快速進展而死亡。降低風險的措施包括：設計更加安全合理的通道、對于較大病灶采取多通道消融、術前激素使用等方法[41]。

綜上所述，對于符合LITT 適應證的腦部疾病，與開顱手術相比，LITT 更加微創、操作更加便捷、并發癥發生率更低。整體而言，LITT 的治療效果相比開顱手術稍差，但在某些疾病中則優于開顱手術，例如下丘腦錯構瘤引起的藥物難治性癲癇。未來需要進行更多前瞻性隨機對照臨床試驗，以確定病人的結局和評估該治療方式的長期有效性。