大環內酯類抗菌藥物致長QT綜合征的研究進展

于正陽，唐賽康，韓鑫，張昊川，金景玉（1.青島大學青島醫學院-藥學院藥理學系，山東 青島66073；.青島大學醫學部，山東 青島 66071）

長QT 綜合征（long QT syndrome，LQTS）多由心肌復極耗時過長而造成，發生時可在體表心電圖上記錄到QT 間期的相對延長，起病較隱匿，其繼發的尖端扭轉型室性心動過速（torsades de pointes，TdP）可使病情旋即惡化，進一步引發心室顫動使LQTS 患者發生突然的昏厥及猝死[1]。藥物等后天環境所導致的LQTS 稱為獲得性LQTS，抗菌藥物是臨床工作中導致獲得性LQTS 發生的常見原因，其中以大環內酯類抗菌藥物致LQTS 作用最為突出[2]。大環內酯類抗菌藥物因含14～16 元的大環內酯環而得名，其通過特異結合至病原核糖體上而發揮抑制蛋白合成的作用實現抗菌，抗菌譜廣且對非典型病原體感染療效優異，常見藥物包括紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素等。篩查新藥的潛在致LQTS 作用及臨床合理用藥是減少獲得性LQTS 發生的有效手段。近年來，大環內酯類抗菌藥物引發獲得性LQTS 的機制得到了深入研究，其與細胞內復極期諸多離子通道及信號通路的復雜相關性得到了深層次的揭示，提示既往篩查新藥潛在致LQTS作用的手段存在不足。眾多臨床因素在獲得性LQTS 發生中起到的作用及降低獲得性LQTS 發生風險的手段也需要被臨床醫師加以重視。本文從LQTS 發生及惡化為TdP 的基本機制、大環內酯類抗菌藥物引發LQTS 的機制和發生風險及相關影響因素幾方面予以綜述。

1 LQTS 的發生及惡化為TdP 的基本機制

1.1 心肌細胞復極化耗時增加造成LQTS 的發生

心肌細胞的復極進程分3 期（即為平臺期及其兩側的初期和末期），而復極耗時的延長主要歸咎于平臺期耗時增加。內向電流和外向電流在此期對抗式強化，使得膜電位維持在一“平臺”的狀態，與獲得性LQTS 相關的外向電流主要由延遲整流鉀電流（delayed rectifier potassium current，Ik）主導，Ik又可被進一步分為Ikr和Iks等亞型，此種鉀電流易受大環內酯類藥物的影響而造成外向電流削弱，相關內向電流主要是晚鈉電流（late sodium current，INa-p），其于平臺期由長時程、弱開放的鈉通道介導，此外尚有與TdP惡化相關的L型鈣電流（L-type calcium current，ICa-L），無論是內向電流增強還是外向電流減弱均能使心肌復極化能力異常[3-4]。

心肌細胞的復極能力具有一定儲備，在面對大環內酯類抗菌藥物等令復極時間過長的因素時可以通過調節膜電流，即增加平臺期外向電流，反之亦可減弱內向電流，使心肌復極化耗時維持在正常范圍之內。實際上，臨床工作中LQTS 最可能的出現環境是患者先天具有更少的復極儲備或某些臨床因素的存在削弱了心肌細胞的復極儲備，在此基礎上應用大環內酯類抗菌藥物等影響心肌復極化的藥物，就造成了復極時間延長，在此種多重作用下獲得性LQTS 得以發生[5-6]。

1.2 早后除極的發生造成LQTS 向TdP 惡化

LQTS 尚保留心臟的竇性節律，但一旦惡化為TdP，即出現快速且在心電圖上沿基線扭轉不定的異位心律，心肌細胞中早后除極化（early after depolarization，EAD）的發生則是LQTS 向TdP 惡化的基本機制[7]。

早后除極指的是復極耗時延長而致的在細胞完全復極之前發生的除極化，主要由ICa-L介導[1，8]。對于獲得性LQTS 而言，EAD 的發生機制主要是：隨復極耗時延長，胞漿內的鈣離子被逐漸回納至內質網內，胞漿中鈣離子水平降低，因而部分ICa-L重新獲得了開放的能力，此時的膜電位如在其閾電位之上，則能使ICa-L重新開放，介導一股內向電流的產生，此內向電流如果足夠強，那么就會導致除極化的出現[8]。EAD 在獲得性LQTS 中所發揮作用的細節尚有待明確之處，但基本共識認為浦肯野纖維能夠產生快速重復發放的EAD，在LQTS 的基礎上于心室壁內造成一個甚至多個異位節律點，產生快速型主動性異位心律[7]，且另有研究指出，EAD 的出現導致了心肌細胞復極耗時延長，進而令心肌細胞的動作電位時程延長，為異位心律在心室壁內不斷折返提供了條件[8]。EAD 使得LQTS 中原有的竇性節律被快速型異位心律所取代，其因在心室壁內不斷折返而在體表心電圖上呈現出形態不定且方向多變的特點，如此，TdP 得以發生。

1.3 心肌跨壁內離散度增加的影響

心室壁不同層次的細胞的電生理活動不完全相同，即細胞間具有相當程度的電位離散程度。相較鄰近心內膜和心外膜的心肌細胞，位于室壁中層的心肌細胞，即M 細胞，擁有和浦肯野細胞類似的長動作電位時程，以及弱的復極期鉀離子外向電流，即更少的復極儲備，也更容易發生EAD[9]。M 細胞的存在對藥物引起的復極耗時延長起到放大作用，室壁多細胞對藥物反應的離散性為折返的發生提供了結構性基礎，對LQTS 的維持和惡化起重要作用[7]。

2 大環內酯類抗菌藥物引發LQTS 的機制

2.1 對鉀通道的阻滯作用

復極期眾電流中，IKr中的快速激活成分最容易受到致LQTS 藥物的影響，其主要由KCNH2基因編碼，也可以稱之為hERG[1]。對該型電流的阻滯是大環內酯類抗菌藥物增加心肌細胞復極耗時而引發LQTS 的關鍵機制[10-11]。一項以表達hERG 的人重組腎-239 胚胎細胞為材料的研究觀察了幾種大環內酯類抗菌藥物對IKr的阻滯效果，其抑制細胞中50%的IKr所需劑量分別為：克拉霉素3.29×10－5mol·L－1、羅紅霉素3.65×10－5mol·L－1、紅霉素7.22×10－5mol·L－1，雖然這些劑量均遠大于安全用藥劑量，但是由于對IKr輕微的阻滯效果也能導致復極耗時延長，加上臨床相關高危因素影響，故治療劑量的大環內酯類藥物仍能致LQTS 的發生[12]。

鑒于IKr阻滯在大環內酯類抗菌藥物致LQTS中的核心地位，根據藥物對離體細胞上的IKr的阻滯作用來篩查新藥潛在致LQTS 作用已經成為新藥研發的常規步驟之一[13]。隨著近年LQTS 背后分子層次研究的不斷深入，獲得性LQTS 發生的更多機制也被揭示。

2.2 晚鈉電流增強

雖然和0 期去極化時的鈉電流相比，INa-p的幅度較為微弱，但是由于其擁有相當長的持續時間，其介導的內流鈉離子的量仍然是十分可觀的，也就是說其增強也能造成比較明顯的復極延緩[4]。近年來INa-p在獲得性LQTS 中起到的獨特作用被逐漸闡明。

在那些既往被認為是通過hERG 阻滯而致LQTS 的抗菌藥物中，致使INa-p增強的作用也開始被逐漸發現，如阿奇霉素的長時間暴露可以增強INa-p[14]。在最近的研究中，紅霉素也被發現有增強INa-p的作用[15]。INa-p的增強對于LQTS 的作用主要包括兩個方面：①INa-p屬于心肌復極化期間的一種內向電流，其增強可以直接削弱心肌細胞的復極儲備，從而令機體傾向于產生LQTS；②INa-p的增強使得心肌細胞在平臺期接受過多的鈉離子內流，能導致細胞內Na＋超載[16]，而Na＋超載又會通過細胞膜上的鈉-鈣交換體將過多Ca2＋在平臺期換入細胞，即造成鈣超載，進一步造成遲后除極等一系列更嚴重的細胞生理活動紊亂。

細胞內對于INa-p的生理性調控機制及主要意義包括：① 蛋白激酶C；② 依賴Ca2＋-鈣調蛋白的蛋白激酶，其與鈣超載致INa-p增強有關；③磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路，其轉導過程易受大環內酯類藥物干擾，是目前在抗菌藥物引起的LQTS 中關聯最大且研究最深的信號通路[4]。PI3K 信號通路在細胞的眾多生理活動中有廣泛的調節作用。對于獲得性LQTS，以Ⅰ類PI3K 信號通路中的PI3Kα與相關離子通道的調控關系最為密切。經多級磷酸化，活化的PI3Kα終使胞內的Akt 蛋白活化，Akt 蛋白起到抑制INa-p，增強IKs、IKr和ICa-L的作用[17]。PI3K 信號通路的抑制劑對INa-p的增強作用和對動作電位時程的延長作用已經被多項實驗所證實[15，18]。雖然這些能夠增強INa-p的抗菌藥物在機體內對PI3K 信號通路具體造成了何種干擾尚無明確的研究結果，但是已有研究顯示紅霉素是通過干擾PI3K 信號通路的有效傳導實現了增強INa-p的作用[15]。

根據目前研究來看，IKr阻滯仍然被認為是現有大環內酯類抗菌藥物誘發獲得性LQTS 的主要機制，而對于INa-p的增強能否獨立誘發獲得性LQTS 仍無統一結論，但是針對INa-p的研究對于新研發抗菌藥物的潛在致LQTS 作用核對有重大的提示意義，反映了既往單一的對hERG 阻滯性篩查的檢測方法的不足。

此外，由于INa-p相較于IKr更廣泛地受細胞內外環境調控，其增強常作為糖尿病和心力衰竭等疾病促進LQTS 發生的機制存在，在獲得性LQTS 發生發展中具有重要地位[16-17]。

2.3 對膜蛋白轉運的干擾作用

心肌復極相關離子通道蛋白從肽鏈開始，需經多次折疊轉運才能形成構型正確且功能完整的膜蛋白[19]。有研究認為致LQTS 藥物可能通過干涉膜蛋白轉運從而使到達膜表面的有恰當活性的離子通道數量異常，造成細胞電生理活動的改變，從而誘發獲得性LQTS[20]。而大環內酯類抗菌藥物具體如何影響肽鏈的加工尚待進一步明確。

3 LQTS 發生風險及相關因素分析

3.1 不同種類大環內酯類抗菌藥物致獲得性LQTS 的發生風險

在2015－2017年美國食品與藥品管理局（FDA）收集到的3960 例藥源性LQTS 報告中，由大環內酯類抗菌藥物引發的占108 例，在所有抗菌藥物中占比最高，其中紅霉素6 例、阿奇霉素56 例、克拉霉素46 例，有研究通過計算報告優勢比（reporting odds ratios，ROR）排除了各類藥物應用基數不同造成的差異并衡量了各種大環內酯類藥物引發LQTS 相對于引發其他不良反應的常見程度：紅霉素ROR 為15.86，阿奇霉素ROR 為22.14，克拉霉素ROR 為9.63[2]。鑒于獲得性LQTS 相對罕見且發生隱匿、難以統計，目前尚缺乏準確大樣本統計學研究，特別是具體到各個類型大環內酯類藥物的致獲得性LQTS 發生率的研究，僅有meta 分析顯示使用大環內酯類抗菌藥物將心源性猝死或室性心動過速的發生風險提高了大約152%，其中，紅霉素提高了261%，居首位；阿奇霉素提高240%；而克拉霉素則提高了116%[21]。但值得注意的是該統計學結論只關注了心源性猝死或室性心動過速等LQTS 的惡性結局事件，而隱匿發生的無癥狀獲得性LQTS 未能被報告和統計，即使是FDA 統計到的報告數量也很可能明顯低于實際，故大環內酯類藥物實際致LQTS 的風險可能遠高于上述結果。

雖然LQTS 發生的概率可以被認為是比較低的，但其發生隱匿且后果往往是迅速且致命的，據統計學分析因大環內酯類抗菌藥物引發的LQTS 而死亡的風險明顯高于因應用青霉素引發過敏而死亡的風險[10]。

3.2 不同給藥方式的影響

大環內酯類藥物對IKr的阻滯效應具有明顯的濃度依賴性[12，22]。而不同給藥途徑下藥物在體內的血藥濃度變化不同，故同一種大環內酯類藥物在不同給藥途徑下致獲得性LQTS 的發生風險也不盡相同，限于樣本數量過少等原因，目前尚無可靠統計學研究闡述不同給藥方式對大環內酯類藥物致獲得性LQTS 的影響。但總體來看，雖然紅霉素相對克拉霉素阻滯IKr的能力更弱，但統計學結果顯示紅霉素致獲得性LQTS 的危險度最高，其可能原因是紅霉素具有短的抗菌藥物后效應，需要通過每日多次給藥維持于高血藥濃度，而高血藥濃度很可能導致LQTS 發生。阿奇霉素和克拉霉素因具有長的抗菌藥物后效應而不存在此類問題[11，21，23]。

如此可推測，應用阿奇霉素、克拉霉素具有長抗菌藥物后效應的藥物，特別是緩釋口服制劑，可以通過降低其峰值血藥濃度以有效降低獲得性LQTS 的發生風險，相反，應用紅霉素，特別是每日多次靜脈大劑量應用，獲得性LQTS 的發生風險相對更高。

3.3 先天易感性差異的影響

一項針對188 名獲得性LQTS 確診患者的回顧性研究發現，這些患者在未接觸致LQTS 因素時心電圖上的基礎QTc 平均水平為453 ms，顯著高出非致病基因攜帶者的平均水平約50 ms，具有更弱的復極儲備，即對獲得性LQTS 具有更高的先天易感性[24]。

遺傳因素及性別是造成心肌細胞對大環內酯類抗菌藥物反應性不同而導致獲得性LQTS 在人群中存在易感性差異的重要原因。在1/3 獲得性LQTS 背后，可以明確發現存在相關的基因突變，包括編碼離子通道的基因在內的多達61 種基因的突變，其中以KCNH2 突變最為常見，KCNQ1次之[2，24-25]。性別對于獲得性LQTS 易感性的影響很可能是由激素水平差異造成的，在對發生于前列腺癌患者的獲得性LQTS 的分析中，雄激素剝奪治療與獲得性LQTS 的發生率被發現具有正相關性[26]。雄激素可能具有加快心肌復極而防止LQTS 發生的作用，在雄激素環境下的離體心肌細胞的電位記錄實驗中，雄激素的這種通過增加復極儲備從而降低LQTS 發生率的作用已經被初步證實[27]。從另一個角度分析，伴有雄激素水平低下或者雄激素在靶組織遭受抵抗的內分泌疾病可能使男性和女性具有相同水平的獲得性LQTS易感性。

誠然，通過基因檢測來分析個體的獲得性LQTS 先天易感性是可能的，但是限于基因檢測的成本，在實際臨床工作中開展這一類針對藥物少見并發癥的詳細評估的可行性仍有待討論。相比之下，檢測患者的QTc 基礎水平是經濟且相對可靠的預防手段，特別是對于快速靜脈大劑量使用紅霉素的患者來說，有必要通過提前檢測QTc水平以排除獲得性LQTS 高易感性人群甚至是既往未能被發現的先天性LQTS 患者。目前來說，高QTc 水平尚未被列為大環內酯類藥物應用的絕對禁忌，如臨床工作確須對高QTc 水平患者應用大環內酯類藥物甚至是靜脈大劑量使用紅霉素，應提前告知其危險性，并行持續心電監護以及時發現LQTS 的發生。如前所述，LQTS 的發生發展是多步驟多階段的，且單純的LQTS 未伴TdP發生并不會危及生命甚至毫無癥狀，故行持續性心電監護并提高醫護對LQTS 的認識可以在單純的QT 間期延長階段及時發現大環內酯類藥物所致獲得性LQTS 的發生，以阻止獲得性LQTS 導致的惡劣后果。

3.4 其他削弱心肌復極儲備的臨床因素的影響

① 低鉀血癥是引發LQTS 的強有力的因素，可以增加復極耗時，削弱細胞的復極儲備[28-29]；還能夠引發胞內鈉、鈣超載，激活Ca2＋-鈣調蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ型，導致INa-p的增強，削弱復極儲備[29-30]。② 糖尿病患者被發現具有比較高的獲得性LQTS 發生率，目前認為，這可能是由PI3K 信號通路缺乏胰島素的有效激活使INa-p增強而造成的[31]。③ 包括LQTS 在內的多種心律失常均為慢性心力衰竭的常見結局，心力衰竭發展過程中的LQTS 相關的心肌細胞電生理重構是其背后的主要原因，包括INa-p的增強和IKr的削弱[32-34]。以上因素可通過直接改變心肌細胞的復極儲備從而增加獲得性LQTS 的風險。

這些臨床因素將明顯增加應用大環內酯類抗菌藥物時發生獲得性LQTS 的風險，基于此點認識，臨床應用大環內酯類抗菌藥物時，在條件允許的情況下，首先應盡可能對其進行糾正：① 補鉀以糾正低鉀血癥；② 對糖尿病患者進行適量的胰島素應用以充分激活PI3K 信號通路：經胰島素受體將胰島素受體底物磷酸化繼而激活細胞內的PI3K 信號通路是胰島素調節細胞糖代謝的主要途徑，其下游激活的Akt 蛋白對葡萄糖轉運體的表達及糖原合成等糖代謝重要環節具有關鍵性的調控作用[35-36]。胰島素缺乏或抵抗造成的PI3K 信號通路及Akt 蛋白的激活不足是糖尿病重要的病理生理環節，在通過足量應用胰島素而將糖尿病患者的血糖水平降至正常的過程中，有理由認為PI3K 信號通路及Akt 蛋白得到了足量的激活[31]。且目前認為，心肌細胞平臺期的INa-p增強也是Akt 蛋白激活不足造成的[17]。故此可以推測，通過足量胰島素應用以控制糖尿病患者的強INa-p從而降低糖尿病患者獲得性LQTS 的發生風險是可能的，但目前尚待可靠臨床研究以證實胰島素對糖尿病患者QT 間期的確切影響及其在預防LQTS 發生中的作用。

如短時間內無法糾正或存在心力衰竭等無法客觀消除的因素，應該盡可能避免靜脈大劑量應用紅霉素這類IKr阻滯效應強的治療手段，并告知其危險性，行持續性心電監護。另外，主動補充鉀劑使血鉀維持在較高水平是預防先天性LQTS 發作的可行手段[37]，但這對于獲得性LQTS 預防是否具有可行性仍待進一步實驗以評估利弊。

3.5 慢性肝臟功能不全及低蛋白血癥的影響

大環內酯類藥物在體內部分與血漿蛋白結合，由未結合的部分發揮藥理作用，最終主要經肝清除[23]。低蛋白血癥可減少大環內酯類藥物的結合部分以提高未結合藥物的濃度，而慢性肝功能不全能通過減緩其代謝排泄而增加大環內酯類藥物的血藥濃度，兩者均能增加大環內酯類藥物致獲得性LQTS 的風險，且慢性肝功能不全常合并低蛋白血癥同時存在。

目前的專家共識認為，對于慢性肝功能不全的患者，在嚴密檢測肝功能的情況下，可以正常應用大環內酯類藥物，但必要時應減量[23]。為預防獲得性LQTS 的發生，可以優先選用主要經腎臟排泄的克拉霉素，定期監測其血藥濃度以防蓄積，并行心電監護。因紅霉素的蛋白結合率（protein binding，PB）高，故對存在低蛋白血癥的患者應避免應用，而優先選用中等水平PB 的克拉霉素和阿奇霉素[23]。

綜上所述，大環內酯類抗菌藥物對IKr的阻滯作用是其延長心肌細胞復極時間、造成獲得性LQTS 發生的基本機制，在此基礎上，早后除極化可導致LQTS 向TdP 惡化，造成難以挽回的后果。大環內酯類抗菌藥物和諸多臨床因素可經多重信號通路調節INa-p使其增強，其與IKr阻滯相協調共同削弱心肌細胞復極儲備，上述機制很可能是獲得性LQTS 發生的重要觸發環節，針對INa-p增強及其背后復雜通路的更深一步研究對于更新新一代大環內酯類藥物致LQTS 風險的篩查手段以及臨床工作中避免LQTS 發生有重大意義。各類大環內酯類抗菌藥物中，克拉霉素（特別是其口服緩釋制劑）相較紅霉素可能擁有更低的致LQTS 風險，但目前尚需可靠的統計學研究及相關指南或共識意見予以明確指導。針對LQTS 發生風險的各影響因素，篩查高易感人群、消除相關危險因素，同時合理選用不同種類大環內酯類藥物、施行心電監護是避免獲得性LQTS 發生并惡化的重要手段，是實現大環內酯類抗菌藥物臨床安全應用的重要環節。