健康，不只是“沒病”那么簡單

最新研究從整體組織、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等多個(gè)層面，對(duì)健康給出了系統(tǒng)性的新定義。

粗淺地說，健康就是“沒生病”。但這一簡單的定義并不能真正滿足我們對(duì)健康的認(rèn)識(shí)。日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇里程碑綜述，詳細(xì)描述了健康的8個(gè)核心標(biāo)志，從整體組織、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等多個(gè)層面，對(duì)健康給出了系統(tǒng)性的新定義。

該文的作者是兩位知名科學(xué)家，一位是來自西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授，他的研究圍繞癌癥、衰老和基因組功能分析;另一位是法國Gustave Roussy研究所的 Guido Kroemer 教授，在細(xì)胞生物學(xué)和癌癥研究領(lǐng)域做出許多開創(chuàng)性工作。

標(biāo)志1：屏障完整

皮膚、腸道、呼吸道為我們提供了與外界環(huán)境相隔的屏障。除此之外，我們體內(nèi)還有不同尺度的屏障，例如血腦屏障、細(xì)胞的細(xì)胞膜以及細(xì)胞內(nèi)線粒體、細(xì)胞核的膜結(jié)構(gòu)。這些屏障允許特定的物質(zhì)或分子進(jìn)入特定的區(qū)域，其完整性對(duì)維持健康至關(guān)重要。

以血腦屏障為例，它相當(dāng)于一道大腦過濾系統(tǒng)，由神經(jīng)血管的多種細(xì)胞緊密連接而成，限制了血液循環(huán)中的細(xì)菌或?qū)е卵装Y的化學(xué)物質(zhì)等進(jìn)入腦組織。血腦屏障“滲漏”，被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

標(biāo)志2：遏制局部變化

人體中不斷發(fā)生著微小的局部變化，有時(shí)是外力造成創(chuàng)口，有時(shí)是病原體入侵，還可能是細(xì)胞分裂過程中的各種“意外”造成的DNA修復(fù)失敗、出錯(cuò)的蛋白質(zhì)堆積等。如果不能消除這些“差錯(cuò)”或避免錯(cuò)誤擴(kuò)散，最終可能導(dǎo)致全身性疾病。

各種局部變化（紅色）在得到遏制（紫色）和過度激活（黑色）的情況下對(duì)健康產(chǎn)生不同的后果

標(biāo)志3：回收和更新

蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生命過程必需的分子，會(huì)被氧化修飾或自發(fā)變性、降解，導(dǎo)致細(xì)胞受損;同時(shí)，外部的應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷加速。因此，大多數(shù)細(xì)胞成分和大多數(shù)細(xì)胞類型都必須不斷回收，這意味著細(xì)胞需要經(jīng)歷主動(dòng)死亡、清除并替換更新的過程。伴隨衰老出現(xiàn)的許多疾病，其發(fā)生發(fā)展與回收更新過程發(fā)生的障礙有密切關(guān)系。

組織和細(xì)胞的回收更新機(jī)制

文章作者指出，自噬（autophagy）可能被認(rèn)為是最重要的一種細(xì)胞內(nèi)回收機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過遺傳學(xué)操作、熱量限制、禁食、抑制胰島素信號(hào)或一些藥物手段有助于延長健康壽命，其機(jī)制與自噬有關(guān)。除了抗衰老活性，通過藥物增強(qiáng)自噬還顯示出對(duì)多種重要疾病的廣泛影響，例如遺傳性線粒體疾病、代謝綜合征、動(dòng)脈硬化、肝脂肪變性，以及多種神經(jīng)退行性疾病。

標(biāo)志4：網(wǎng)絡(luò)“集成”

維持一個(gè)健康的生物體，涉及不同網(wǎng)絡(luò)之間的“集成”。從細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，到組織器官，到人體與微生物群之間，不同的網(wǎng)絡(luò)相互交織，很多要素在不同層次同時(shí)發(fā)揮若干作用。

這意味著，疾病并非是“局部”的病理。例如，有越來越多的證據(jù)表明，常見精神疾病（如難治性抑郁癥）與代謝綜合征相關(guān);精神障礙或代謝障礙以及癌癥，又與腸道菌群的變化有關(guān)。

標(biāo)志5：節(jié)律和周期

精準(zhǔn)的時(shí)序控制對(duì)于生物至關(guān)重要，心率、呼吸、腦電活動(dòng)、腸蠕動(dòng)，很多關(guān)鍵器官的功能都有賴于一定的節(jié)律。激素的分泌、一些細(xì)胞因子的活性變化也分別有不同周期的波動(dòng)變化。

最受關(guān)注的一種生理節(jié)律，莫過于約24小時(shí)為周期的晝夜節(jié)律，也稱為生物鐘。而輪班工作、睡眠不規(guī)律、睡眠質(zhì)量差、頻繁跨時(shí)區(qū)旅行、進(jìn)食時(shí)間混亂等各種原因引起的晝夜節(jié)律改變，已知與多種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括癌癥、抑郁癥、糖尿病、腸道菌群失調(diào)等。

標(biāo)志6：內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)原能力

體溫、體重、血液酸堿度、血糖、血壓、血氧濃度、激素濃度等無數(shù)生物學(xué)參數(shù)，通常總是維持在接近恒定的水平。改變參數(shù)設(shè)定，往往導(dǎo)致慢性疾病。某種激素過多或過少而內(nèi)分泌失調(diào)，是體現(xiàn)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)重要性的一個(gè)典型例子。

這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)原能力與遺傳、神經(jīng)、代謝、免疫和人體微生物組都有關(guān)系。以腸道菌群來說，盡管個(gè)體之間有很大的差異，但對(duì)于同一個(gè)個(gè)體來說，細(xì)菌組成和活性通常在童年時(shí)期就確定下來，并在此后表現(xiàn)出很強(qiáng)的復(fù)原力。這種復(fù)原力可以保護(hù)人體免受菌群失調(diào)相關(guān)的病理影響，如炎癥性腸病、代謝綜合征、心血管功能障礙、哮喘、結(jié)腸癌、孤獨(dú)癥譜系障礙等。

彈性機(jī)制失效，最終導(dǎo)致衰老和疾病。而以增強(qiáng)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)復(fù)原力為目標(biāo)的干預(yù)措施，有望促進(jìn)健康。

標(biāo)志7：毒物興奮效應(yīng)（hormetic）的調(diào)節(jié)

毒物興奮效應(yīng)，指的是暴露于低劑量毒素可引起保護(hù)反應(yīng)，以免在暴露于較高劑量的同種毒素時(shí)遭受損傷。作者指出，這個(gè)詞也廣泛用于描述低劑量應(yīng)激源（例如氧化應(yīng)激），引起細(xì)胞和生物體的適應(yīng)性反應(yīng)，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加生物可塑性。

很多研究正在動(dòng)物模型中探索如何利用這種生物過程來增進(jìn)健康，例如通過低劑量輻射、低濃度的某些化學(xué)物質(zhì)、低強(qiáng)度飲食干預(yù)等手段，達(dá)到穩(wěn)定基因組、清除自由基等保護(hù)效果，延長健康壽命。

標(biāo)志8：修復(fù)和再生

對(duì)于威脅健康的各種損傷，必須做出修復(fù)。這些損傷和修復(fù)涉及DNA和蛋白質(zhì)分子，也涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體等細(xì)胞器。

可能的情況下，還需要讓受損或丟失的功能原件再生，以實(shí)現(xiàn)完全恢復(fù)。人類的干細(xì)胞和祖細(xì)胞具有修復(fù)受損組織和促進(jìn)適應(yīng)性、代償性反應(yīng)的能力。甚至在成人大腦，一個(gè)長期被認(rèn)為不可修復(fù)的器官中，也發(fā)現(xiàn)具有潛在修復(fù)能力的干細(xì)胞。

基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)，為細(xì)胞和器官移植提供了替代方案，有望修復(fù)病變或老化的組織和器官。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、CRISPR-Cas9基因編輯等新技術(shù)的結(jié)合，正在為先天性基因缺陷、年齡相關(guān)性疾病帶來新的療法，幫助人們重塑健康。

8種標(biāo)志整合了各層的多種功能，協(xié)調(diào)了不同細(xì)胞和亞細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，為健康提供了多維基礎(chǔ)。

在這篇綜述的最后，兩位作者總結(jié)說，健康的這些生物學(xué)標(biāo)志包括了空間分隔，體內(nèi)平衡隨時(shí)間推移而保持穩(wěn)態(tài)，對(duì)應(yīng)激的一系列反應(yīng)。這組新的定義為測(cè)定身體機(jī)能、精神健康以及采用特定醫(yī)學(xué)手段檢驗(yàn)器官的正常功能提供了重要的參考。

文章還強(qiáng)調(diào)，這些標(biāo)志并不能孤立看待，它們相互關(guān)聯(lián)，其中任何一方面出現(xiàn)問題，都會(huì)成為致病因素，給整個(gè)機(jī)體的健康造成急性破壞或持續(xù)破壞。