RPR、ALBI和APRI對HBV相關肝硬化的診斷價值

王松姣，黃雅君，曾 嶸，劉 湘，龔國富，王宇學△

1.湖北中醫藥大學檢驗學院，湖北武漢 430065；2.湖北省鄂州市中心醫院檢驗科，湖北鄂州 436000

肝硬化是慢性乙型肝炎(CHB)疾病進展的重要階段，采取有效的治療可延緩甚至逆轉早期肝硬化，故明確肝硬化分期對預后判斷和治療決策尤為重要[1-2]。目前，肝穿刺活檢是診斷肝硬化的“金標準”，但其為有創性檢查且伴隨一定的并發癥限制了臨床應用。相比之下，一些非侵入性血清標志物在臨床中得到了廣泛應用[3-7]，如天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與血小板計數(PLT)比值(APRI)、清蛋白(ALB)與總膽紅素(TBIL)比值(ALBI)、紅細胞分布寬度(RDW)與PLT比值(RPR)。但是，上述指標診斷不同分期肝硬化的報道較少。本研究旨在檢測HBV相關肝硬化患者RPR、ALBI和APRI水平，評估其預測不同分期肝硬化的準確性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2019年9月于湖北省鄂州市中心醫院就診且符合納入和排除標準的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，其中肝炎后肝硬化64例(LC組)，CHB 30例(CHB組)，同時選取同期該院體檢健康者50例作為對照(對照組)。納入標準：(1)CHB和HBV相關肝硬化的診斷均符合2015年由中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關標準，即CHB組既往有乙型肝炎病史或乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性超過6個月，現HBsAg和HBV-DNA陽性；LC組既往有乙型肝炎病史，組織學檢查確診為肝硬化。(2)實驗室指標均在使用如核苷(酸)類似物等藥物前獲得。(3)年齡20～80歲。排除標準：(1)合并其他類型病毒性肝炎；(2)合并其他類型肝病如酒精性肝病等；(3)有心、肺、腎功能障礙，有血液系統疾病或半年內輸注了血液制品；(4)合并肝癌或其他類型的惡性腫瘤。本研究經湖北省鄂州市中心醫院倫理委員會同意，受試者自愿參加并簽署知情同意書。收集所有受試者的臨床資料，包括病史、臨床癥狀、實驗室和影像學檢查等。根據肝硬化患者出現的并發癥，肝硬化可分為5期：1期，無靜脈曲張和腹水；2期，無出血及腹水，但有靜脈曲張；3期，有腹水、無出血、伴或不伴靜脈曲張；4期，有出血，伴或不伴腹水；5期，膿毒血癥。其中1～2期為代償期肝硬化，患者27例作為CC組，3～5期為失代償期肝硬化患者37例作為DC組。

1.2方法

1.2.1實驗室檢查 實驗室檢測指標主要包括血常規、肝功能、HBV血清標志物和HBV-DNA水平。其中，血常規指標RDW和PLT用于RPR值的計算；ALB和TBIL用于ALBI值的計算，AST和PLT用于APRI值的計算；HBV血清標志物和HBV-DNA水平用于確定或排除受試者HBV感染。分別采用全自動血液分析儀(XS-500I)及配套試劑，全自動生化分析儀(AU2700)及配套試劑，全自動酶免分析儀(Uranus AE380)及配套試劑和實時熒光定量PCR儀(MA-6000)及配套試劑進行檢測。

1.2.2RPR、ALBI和APRI值的計算 ALBI=(-0.085×ALB)+0.66×lg(TBIL)[6]；RPR=RDW/PLT[7]；APRI=[(AST/ULN)×100]/PLT，其中ULN是AST的正常值上限[8]。

2 結 果

2.1各組一般資料比較 各組除了年齡和性別差異無統計學意義外(P>0.05)，其他指標水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較發現，CHB組、CC組和DC組3組的PLT、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、AST、ALB和TBIL水平與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。DC組的RDW水平高于CHB組和CC組(P<0.05)，PLT和ALB水平均低于CHB組和CC組(P<0.05)，ALT水平低于CHB組(P<0.05)。CC組的ALT和PLT水平均低于CHB組(P<0.05)。DC和CC 2組的HBV-DNA≥2 000 IU/mL所占的百分比均低于CHB組(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

續表1 各組一般資料比較

2.2各組RPR、ALBI和APRI水平分析 與對照組比較，CHB組、CC組和DC組3組的ALBI和APRI水平差異均有統計學意義(P<0.05)；CC組和DC組2組的RPR水平差異均有統計學意義(P<0.05)。DC組的RPR和ALBI水平均高于CHB組和CC組(P<0.05)；CC組的RPR水平高于CHB組(P<0.05)，但ALBI水平差異無統計學意義(P>0.05)。CHB組、CC組和DC組3組的APRI水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

注：A為各組RPR水平比較；B為各組ALBI水平比較；C為各組APRI水平比較；aP<0.05。

2.3RPR、ALBI和APRI與肝硬化進展的相關性分析 RPR、ALBI和APRI與肝硬化進展均呈正相關。見表2。

表2 RPR、ALBI和APRI與肝硬化進展的相關性分析

2.4RPR、ALBI和APRI對肝硬化不同分期診斷的ROC曲線分析 RPR、ALBI和APRI診斷肝硬化的AUC分別為0.932、0.853和0.782。RPR診斷肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.006)和APRI(P<0.001)。RPR、ALBI和APRI診斷CC組肝硬化的AUC分別為0.865、0.735和0.736。RPR診斷CC組肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.013)和APRI(P=0.002)。RPR、ALBI和APRI診斷DC組肝硬化的AUC分別為0.981、0.939和0.815。RPR診斷DC組肝硬化的AUC與ALBI比較，差異無統計學意義(P=0.067)，但均高于APRI(P<0.05)。見表3。

表3 RPR、ALBI和APRI對肝硬化的診斷價值

續表3 RPR、ALBI和APRI對肝硬化的診斷價值

3 討 論

CHB肝硬化評估對于臨床判斷疾病預后和確定治療策略至關重要。肝活檢仍是評估肝硬化分期的“金標準”，但此過程具有侵入性。此外，病理取材的抽樣誤差和病理判讀中較大的主觀性也可能導致肝活檢重復性較差。因此，肝硬化的無創診斷方法逐漸受到關注。理想的非侵入性指標應該具備高度的敏感性、極強的特異性、可重復性及可快速檢測的特點。特別是在中國資源有限的地區，這些指標的應用可減少CHB患者不必要的肝活檢。

APRI是使用常規實驗室參數AST和PLT來評估CHB患者的肝硬化程度。ZHANG等[9]分析了中國1 543例慢性HBV感染患者的APRI，發現其預測肝硬化的AUC為0.71。在一項針對中國256例未接受CHB治療的隊列研究中發現，APRI用于預測肝硬化的AUC為0.686[10]。本研究結果與上述研究基本一致，表明APRI可在一定程度上反映HBV相關肝硬化患者病情的嚴重程度。然而，盡管本研究中APRI與肝硬化進展呈正相關，但APRI和AST水平在CHB組，CC組和DC組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而且，PLT水平隨肝硬化進展降低，說明APRI不能顯著放大PLT水平在HBV感染者不同肝硬化程度及肝硬化分期之間的差異。已有研究顯示，APRI主要預測肝臟炎性反應和壞死程度；炎癥分級是影響APRI的獨立因素[11-12]，提示臨床可根據患者的情況來選擇是否應用APRI。

近年來ALBI是一個可靠的用于評估肝癌患者預后的指標[13]。在本研究中，ALBI顯示出可用于CHB患者肝硬化分期的潛力，其預測肝硬化的AUC優于APRI。本研究亞組分析顯示，ALBI預測DC組肝硬化的AUC高于APRI預測DC組肝硬化的AUC(P<0.05)，但兩者預測CC組肝硬化的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而且，CHB組和CC組的ALB、TBIL和ALBI水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。提示ALBI預測早期肝硬化的效能并不優于APRI，而預測晚期肝硬化的效能優于APRI。此外，ALBI不受患者PLT水平的影響，是基于ALB和TBIL得到的指標。因而，在伴有血小板減少或增多的疾病中，ALBI仍可用于不同分期肝硬化的診斷。

與涉及肝功能參數的APRI和ALBI相反，RPR完全是基于血常規參數PLT和RDW來預測HBV感染患者的肝硬化分期。本研究發現，RPR水平隨HBV感染患者疾病的進展升高，RPR預測CC組肝硬化的AUC明顯高于ALBI和APRI，提示RPR診斷早期肝硬化的效能優于ALBI和APRI。RPR與HBV相關肝硬化之間的機制尚未清楚，可能是貧血等引起的RDW水平升高和(或)脾功能亢進等引起的PLT水平減少。失代償期肝硬化患者出現脾功能亢進時，會引起全血細胞減少，進而導致RDW水平升高，與本研究中DC組的RDW水平高于CC組的結果相符。另有研究發現，RDW水平升高與炎性反應相關[14]。炎性反應中，炎癥因子可能抑制紅細胞的成熟，較大的網織紅細胞會進入血液循環，從而導致RDW水平升高[15]。肝臟炎癥是慢性HBV感染患者的典型特征，故DC組的RDW水平升高也可能與肝臟炎癥有關。但本研究中CHB組和CC組的RDW水平并沒有高于對照組，提示可能存在其他機制影響HBV相關肝硬化患者的RDW水平。此外，本研究發現，PLT水平隨CHB患者疾病的進展降低，可能與肝臟中血小板生成素的減少，脾功能亢進引起的血小板破壞增加及病毒感染引起的骨髓造血功能抑制等有關[16]。

本研究證實了RPR、ALBI和APRI是診斷肝硬化不同分期的良好指標，但也存在一些局限性。首先，本研究屬于回顧性病例對照研究，研究對象的選擇有一定偏倚；其次，受納入本研究樣本量的限制，無法對CHB患者肝硬化程度分級；最后，所有受試者均來自同一家醫院。未來應進行大樣本的前瞻性研究，以證實上述指標對不同分期肝硬化的診斷價值。

綜上所述，通過探討RPR、ALBI和APRI診斷肝硬化不同分期的準確性，本研究發現RPR對慢性HBV感染患者早期肝硬化的臨床診斷效能優于ALBI和APRI，且RPR和ALBI對晚期肝硬化的臨床診斷效能均優于APRI。合理選擇相關指標診斷不同分期的HBV相關肝硬化，可為臨床病情的判斷、監測和治療提供依據。