子宮動脈血流異常的不明原因復發性流產的治療方法探索

譚 菲，張 丹,2△，陳 妮，唐杰鑫

1.四川大學華西第二醫院 婦產科(成都 610041)；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室 (成都 610041)；3.四川大學華西第二醫院 超聲科(成都 610041)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指與同一性伴侶連續發生2次及以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，其病因復雜多樣，包括染色體異常、解剖因素、內分泌異常、免疫異常、血栓前狀態、不良環境因素、不良心理因素等[1]，但仍有40%～50%患者流產原因不明，稱為不明原因的復發性流產(unexplained recurrent spontaneous abortion ,URSA)[2]。臨床上RSA的治療采取以病因為導向的個體化、有指征的治療方案，而URSA病因不明，因而缺乏用藥指征，臨床上不能做相應的特殊的處理，其再次妊娠胚胎丟失率近40%～80%，且隨著流產次數增加而上升[1]。患者常陷入妊娠-流產-再妊娠-再流產的惡性循環，給患者造成生理、心理上的極大傷害；因此有必要探索有效的治療方法，以改善URSA患者的妊娠結局。近年來，有研究[3-4]表明，RSA患者的子宮動脈血流阻力高于正常妊娠者。而子宮動脈血流阻力升高，可能會影響子宮的血流灌注，進而影響母胎之間的血液循環，最終導致流產。因此降低子宮動脈血流阻力，有望改善RSA患者的妊娠結局。阿司匹林、低分子肝素作為常用的抗凝、抗栓藥物已被廣泛應用于臨床，目前在治療RSA的血栓前狀態、凝血異常方面被證明是有效且安全的[1,5-6]。但目前URSA的相關研究較少，本研究對納入的URSA患者妊娠前予口服阿司匹林進行預處理，妊娠后繼續服用阿司匹林并聯合低分子肝素進行治療，觀察其子宮動脈血流動力學和妊娠結局，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年3月至2020年3月在四川大學華西第二醫院門診診斷為URSA的患者79例，將其中黃體中期子宮動脈血流參數異常者66例作為研究對象。納入標準：1)育齡期女性、月經規律；2)既往連續自然流產次數≥2次，且流產孕周<12周；3)黃體中期子宮動脈血流參數異常者。子宮動脈血流參數包括子宮動脈阻力指數(resistance index, RI)、搏動指數(pulsatility index, PI)、收縮期峰值流速與舒張末期流速的比值(systolic/diastolic, S/D)，血流阻力參數異常定義為滿足下列任一標準(取均值m)：mRI>0.8，mS/D>8，mPI>2.55[7]。排除標準：1)夫婦染色體異常；2)存在子宮畸形、子宮肌瘤等；3)胰島素抵抗、糖尿病、甲狀腺疾病、PCOS等內分泌異常；4)抗磷脂抗體陽性、抗核抗體陽性等免疫異常；5)凝血纖溶相關篩查異常、蛋白C、蛋白S異常等血栓前狀態；6)高血壓、慢性腎臟疾病等影響子宮動脈血流的疾病；7)阿司匹林、低分子肝素(依諾肝素鈉)過敏或使用禁忌者(消化道潰瘍史、嚴重的凝血障礙等)。

1.2 方法

1.2.1 測量子宮動脈血流參數 URSA患者于黃體中期行經陰道彩色多普勒超聲檢查，測量子宮動脈血流參數的平均值mRI、mS/D、mPI。

1.2.2 一般資料 記錄所有納入對象的一般情況，包括年齡、流產次數。

1.2.3 阿司匹林預處理 對血流參數異常的66例URSA患者，按照初次就診順序進行編號，再按隨機數字表法分為A、B兩組，每組33例，A組口服阿司匹林(50 mg/d)2個月，B組口服阿司匹林(50 mg/d)1個月。分別檢測預處理前后子宮動脈血流參數各項指標。

1.2.4 妊娠后處理 完成阿司匹林預處理的A組和B組URSA患者，停用阿司匹林，囑其計劃妊娠。對再次妊娠的患者，于測得HCG(+)之日起，口服阿司匹林(50 mg/d)的同時皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)。

1.2.5 早孕期子宮動脈參數比較 記錄A、B組患者孕6周時復測的子宮動脈血流參數異常的比例。早孕期子宮動脈血流參數異常定義為，滿足下列任一標準(取均值m)：mRI>0.75，mS/D>6，mPI>2.25[8]。對A組和B組患者孕6周時子宮動脈血流參數異常者，將阿司匹林劑量由50 mg/d增加到75 mg/d，同時繼續皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)，于孕9周復測子宮動脈血流參數。分別記錄A、B組患者孕9周時子宮動脈血流參數異常的比例。

1.2.6 孕早期妊娠結局 1)妊娠成功率：A、B組患者成功妊娠至孕12周的比例;2)妊娠丟失率：A、B組患者在12周內流產的比例。

1.2.7 阿司匹林、低分子肝素的不良反應 觀察研究對象治療期間有無肝功能損害、出血傾向、血小板減少、注射部位皮膚硬結、過敏等。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般情況與治療前子宮動脈血流參數比較

A組患者年齡24～36(29.73±2.16)歲，既往流產次數2～5(3.12±0.35)次；B組患者年齡25～36(29.51±2.23)歲，既往流產次數2～5(3.13±0.33)次。兩組患者平均年齡、既往流產次數、治療前子宮動脈血流參數(mRI、mPI、mS/D)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動脈血流參數比較

2.2 兩組患者經阿司匹林預處理后子宮動脈血流參數變化情況比較

經阿司匹林預處理后，A組患者子宮動脈血流參數正常的比例高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者經阿司匹林預處理后子宮動脈血流參數變化比較[n(%),n=33]

2.3 兩組患者孕6周時子宮動脈血流參數變化比較

納入的66例URSA患者中共60例再次妊娠，其中A組宮內妊娠30例、宮外孕1例，B組宮內妊娠28例、宮外孕1例。孕6周時，A組患者子宮動脈血流參數異常的比例低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者孕6周時子宮動脈血流參數變化比較[n(%)]

2.4 兩組患者孕9周時子宮動脈血流參數變化比較

對A、B組患者中孕6周時子宮動脈血流參數仍異常者進行相應處理后，在孕9周時A組患者子宮動脈血流參數正常的比例高于B組，差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者孕9周時子宮動脈血流參數變化比較[n(%)]

2.5 兩組患者孕早期妊娠結局變化比較

A組患者妊娠成功率高于B組，妊娠丟失率低于B組，兩組差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組患者妊娠結局比較[n(%),n=33]

2.6 兩組患者不良反應比較

兩組患者均未發現明顯的肝功能損害、出血傾向、血小板減少、過敏現象，其中A組有4例，B組有3例患者出現注射部位皮膚硬結。

3 討論

機體任何器官要發揮正常的生理功能，都必須有正常的血供。子宮的正常血供則是胚胎正常生長發育和繼續妊娠的基礎。有研究[9]提示，RSA患者的子宮動脈血流阻力高于正常妊娠者，孕早期的子宮動脈血流參數(PI、RI、及S/D)與早期自然流產率呈正相關(P<0.05)，即孕早期孕婦子宮動脈PI、RI、S/D指數越大，自然流產風險越高。RSA患者如此，URSA患者是否也存在這種關系，正是本研究的內容之一。

在非孕期，子宮動脈舒張期血流隨月經周期變化，在黃體中期，血流流速達到最大、阻力最低。研究[10]表明，黃體中期子宮血流灌注是調節子宮內膜容受性、影響胚胎成功著床及發育的重要因素。因此本研究選擇監測這一時期的子宮動脈血流參數，結果表明，URSA患者非孕期的子宮動脈血流參數異常(血流阻力高于正常人群)，比例達83.5%(66/79)，這就為孕前實施干預以降低URSA患者的子宮動脈血流阻力提供了用藥指征。由于子宮動脈血流阻力升高，血流速度變緩，子宮血流灌注減少，進一步可能影響內膜的血流，可能形成局部微血栓等，從而影響子宮內膜容受性、胚胎著床及發育，最終導致流產的發生，這可能是導致URSA患者不良妊娠結局的原因之一。因此，對于URSA患者，孕前采用彩色多普勒超聲測量子宮動脈血流參數，可為URSA患者的妊娠前預處理和治療提供治療依據。本研究結果表明，在妊娠前予子宮動脈血流異常的URSA患者口服小劑量阿司匹林(50 mg/d)1個月或2個月預處理后，均可不同程度降低URSA患者異常增高的血流阻力，總有效率66.7%。經阿司匹林預處理1個月后，有54.5%的URSA患者血流參數恢復正常。而經阿司匹林預處理2個月后，恢復正常率為78.8%，明顯高于1個月者，差異有統計學意義(P<0.05)，說明阿司匹林預處理2個月的效果，優于預處理1個月者。

本研究結果亦表明，納入研究的URSA患者再次妊娠后，孕6周時復測子宮動脈血流參數，A組中有26.7%的患者、B組中有53.6%的患者子宮動脈血流仍異常，這可能與URSA患者妊娠后子宮螺旋動脈重鑄異常有關。子宮螺旋動脈的重鑄包括：血管平滑肌細胞分離，內皮細胞膨大，血管容積擴張，絨毛外滋養細胞(extravillous trophoblasts, EVT)侵襲，上皮細胞和血管平滑肌細胞短暫丟失，血管壁內EVT出現和血管內皮細胞重構。血管重鑄后子宮螺旋動脈管腔擴大，將螺旋動脈轉化為低阻力血管，血流速度和灌注量逐漸升高，形成高流低阻，從而滿足胎兒生長發育的需要[11]。如果子宮螺旋動脈重鑄正常，那么妊娠后，隨著孕周增加子宮血液灌注逐漸增加，由孕早期的50 mL/min增加至足月孕的500～750 mL/min，可增加10倍以上，這是孕激素作用、子宮螺旋動脈重鑄兩方面因素影響的結果[4,12]。URSA患者妊娠后可能存在子宮螺旋動脈重鑄過程異常，其螺旋動脈的血流阻力仍高、血流速度緩慢，單位時間內供應子宮的血流量減少，導致氧氣和營養物質的不足，影響胚胎的生長發育，最終導致流產。

同時，URSA患者子宮動脈血流阻力高、血流緩慢，可能引發局部微血栓的形成。因為血栓形成的因素包括：血管內膜損傷、血流速度緩慢甚至停止、血液的高凝狀態等，而子宮動脈阻力高者血流速度緩慢，加之妊娠后生理性的血液高凝狀態，此二者增加了胎盤絨毛發生微血栓的風險。因此，子宮動脈血流阻力升高可能也是血栓前狀態的誘發因素或表現之一。血栓前狀態(prethrombotic state, PTS)是RSA發生的重要因素，PTS在妊娠期可導致患者子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發性胎盤梗死灶，導致子宮-胎盤循環血液灌注不良，增加RSA、胎死宮內等風險[1]；因此，降低妊娠后URSA患者異常增高的子宮動脈血流阻力、減少血栓發生的概率，可能增加子宮血流灌注量、改善URSA患者的妊娠結局。

阿司匹林、低分子肝素作為常見且安全的抗血栓、抗凝藥物已被廣泛應用于治療RSA的血栓前狀態。阿司匹林與環氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1 活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發生不可逆的乙酰化，導致COX失活，進而阻斷花生四烯酸轉化為血栓烷(TXA2)，抑制血管的收縮以降低子宮動脈阻力，同時抑制血小板聚集進而預防微血栓形成，改善內膜及胎盤的血液循環[7]。而依諾肝素鈉是一種高抗凝血因子Ⅹa活性、低抗Ⅱa活性、低抗凝血酶活性的低分子肝素，通過其抗凝作用改善血液高凝狀態、減少微血栓及局部梗死灶形成等，從而改善局部微循環血流、降低子宮動脈阻力、增加子宮血流灌注。此外，低分子肝素還能調節滋養細胞增殖、侵襲能力，調節內皮細胞血管形成及凋亡，進而影響胎盤血管重鑄過程，最終使其形成高流低阻狀態，以滿足胎兒生長發育的需要[6,13]。

因此，本研究對納入的URSA患者妊娠后均予口服阿司匹林聯合低分子肝素治療，對孕6周時子宮動脈血流參數仍異常的患者將阿司匹林劑量由50 mg/d增加到75 mg/d，同時繼續皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)，在孕9周時復查，A組血流參數正常比例為87.5%，B組血流參數正常比例為66.7%，A組正常比例高于B組，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，這可能是因為樣本量太少導致，也可能是因為經過適當增加阿司匹林的劑量，及繼續積極的阿司匹林聯合低分子肝素治療，對糾正異常的子宮動脈血流參數有重要價值。研究[14]報道，未糾正子宮動脈血流異常的RSA患者的妊娠丟失率75.86%，而本研究結果表明，經阿司匹林預處理1個月或2個月，妊娠后繼續服用阿司匹林并聯合低分子肝素治療的URSA患者妊娠丟失率分別是35.7%和13.3%，均明顯低于75.86%。因此，對于子宮動脈血流異常的URSA患者，采用阿司匹林預處理降低子宮動脈血流阻力后，再計劃妊娠，妊娠后繼續口服阿司匹林并聯合低分子肝素治療，能明顯改善URSA患者的孕早期妊娠結局。

本研究表明，孕前經阿司匹林預處理2個月，較預處理1個月更能降低再次妊娠的孕早期妊娠丟失率，其原因可能是子宮動脈血流阻力異常的URSA患者，其局部的凝血、抗凝之間平衡異常，需要較長時間才能恢復。而經過阿司匹林預處理2個月，可能更有利于恢復兩者間的動態平衡，以應對妊娠這一生理性的獲得性易栓因素。故筆者推薦對子宮動脈血流異常的URSA患者，在孕前進行阿司匹林預處理的時間最好為2個月，這對改善其孕早期的子宮動脈血流阻力及妊娠結局可能更有益。

另外，小劑量阿司匹林、低分子肝素已被證明對孕婦及胎兒是安全的[1,6]。本研究同時觀察了阿司匹林、低分子肝素的副作用，如肝功能損害、出血傾向、血小板減少、注射部位皮膚硬結、過敏等，結果表明，未發現明顯的肝功能損害、出血傾向、血小板減少、過敏現象，有少量的患者出現注射部位皮膚硬結。

綜上所述， URSA患者存在子宮動脈血流參數異常，異常升高的子宮動脈血流阻力可能是其流產的重要原因之一，因此，建議孕前對URSA患者常規采用彩色多普勒超聲監測子宮動脈血流參數。對參數異常者，孕前進行小劑量阿司匹林預處理，妊娠后繼續阿司匹林同時聯合低分子肝素治療，對改善其子宮動脈血流動力學和妊娠結局都有重要價值。孕前阿司匹林預處理2個月者的改善效果優于1個月者，故推薦孕前預處理2個月或盡可能讓患者再次妊娠前的子宮動脈血流參數恢復正常，以應對妊娠這一生理性的血栓前狀態，最終改善其孕早期妊娠結局。