血清白蛋白與纖維蛋白原比值與接受放療的原發性肺癌患者預后的關系

房詠，周潔，王暢，徐瑩，任雪，姜曈，閻英

肺癌是全球范圍內發病率最高、死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，對人類的健康和生命造成極大威脅[1]。放療作為肺癌治療的重要組成部分，對于不同分期的肺癌均有潛在的治療作用。據報道，在小細胞肺癌的治療中，約54%的患者在其病程的不同時期需要接受放療，而非小細胞肺癌放療患者占60%～70%[2]。盡管在放療技術及設備方面已取得了長足的進展，但是肺癌患者的長期生存率仍然很低[3]。

研究表明，白蛋白水平降低和高纖維蛋白原水平升高與肺癌預后不良顯著相關[4-5]。高纖維蛋白原血癥和低蛋白血癥與非小細胞肺癌的復發、轉移和生存率低顯著相關[6-7]。然而，并不是所有的腫瘤患者會在同一時間出現血清白蛋白水平的降低和纖維蛋白原水平的升高，因此與單一指標相比，反映綜合狀態的指標更具說服力。白蛋白與纖維蛋白原比值（albumin to fibrinogen ratio，AFR）可以反映腫瘤患者營養和凝血的綜合狀態。研究發現，AFR與非小細胞肺癌患者的預后相關，在接受手術或化療的非小細胞肺癌患者中，AFR是影響預后的因素之一[8]。然而，迄今為止，AFR與接受放療的肺癌患者預后之間的相關性，尚無明確的定論。因此，本研究回顧性分析在接受放療的肺癌患者中，AFR是否可以作為放療后生存的有效預測指標，以期為肺癌放療提供有益的指導依據。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準

病例納入標準：（1）接受放療；（2）病理學證實為肺癌，根據美國癌癥聯合會（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）第8版肺癌TNM分期標準診斷為Ⅲ～Ⅳ期；（3）無嚴重的基礎疾病；（4）獲得患者或其直系親屬的知情同意，并簽署放療知情同意書，能夠提供患者的詳細資料。

病例排除標準：（1）既往接受過放療；（2）未按計劃完成放療；（3）重要臟器功能的嚴重異常；（4）腫瘤治療信息不完整。

1.2 一般臨床資料

收集2014年1月1日—2018年12月29日在北部戰區總醫院放療科診治的144例診斷為Ⅲ～Ⅳ期肺癌的患者。其中，男性118例、女性26例；中位年齡為62歲（范圍：0～86歲）；小細胞肺癌64例，腺癌27例，鱗癌47例，其他病理類型6例；Ⅲa期33例，Ⅲb期42例，Ⅲc期16例，Ⅳ期53例（包括雙側肺轉移、對側肺轉移、胸膜轉移、肝轉移）；單純放療33例，序貫放化療105例，同步放化療6例（表1）。

表1 144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的一般臨床特征Table 1 Clinical features of 144 patients with stage Ⅲ-Ⅳ lung cancer(N=144)

表1（續）144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的一般臨床特征Table 1 (continued) Clinical features of 144 patients with stage Ⅲ-Ⅳ lung cancer(N=144)

1.3 治療方案

1.3.1 放療與血液學指標檢測

144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者接受胸部放療，采用直線加速器6 MV X線。使用CT模擬機定位，將CT圖像傳輸至Pinnacle計劃系統，根據定位CT圖像勾畫靶區，處方劑量大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為36～69 Gy，分割次數為5～30次，單次劑量為1.8～11 Gy/次，1次/d。95% GTV受到的照射劑量≥處方劑量，正常器官限量在可接受范圍內。

首次放療前7 d內（33例因體弱、高齡或個人因素拒絕聯合化療而僅接受放療，在首次放療前3 d內采集血液樣本）依據放療結束后采集血液樣本檢測AFR。

1.3.2 化療

144例患者中，111例患者接受序貫放化療或同步放化療。（1）小細胞肺癌化療方案為EP方案（依托泊苷100 mg/m2d 1～3＋順鉑80 mg/m2d 1，21 d為1個化療周期，4～6個周期；依托泊苷100 mg/m2d 1～3＋卡鉑藥時曲線下面積為5 d 1，21 d為1個化療周期，4～6個周期）。（2）非小細胞肺癌化療方案為TP、DP和PC方案（TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2d 1＋順鉑75 mg/m2d 1，21 d為1個化療周期，4個周期；DP方案：多西他賽 75 mg/m2d 1＋順鉑 75 mg/m2d 1，21 d為1個化療周期，4個周期；PC方案：培美曲塞500 mg/m2d 1＋順鉑 75 mg/m2d 1，21 d為1個化療周期，4個周期）。

1.4 隨訪

隨訪采用電話隨訪和門診復查方式。隨訪截至2020年9月1日，平均隨訪時間為38個月，隨訪率為100%。總生存（overall survival，OS）期的定義是從治療開始至死亡的時間或末次隨訪時間。無進展生存（progression-free survival，PFS）期的定義是從治療開始至第1次腫瘤進展或死亡的時間。失訪視為“截尾數據”。

1.5 療效評價指標

治療結束后進行療效評價，包括影像學檢查（胸部或腹部增強CT以及顱腦MRI等）和血液學指標（血常規、生化和凝血功能等）。

1.6 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料采用t檢驗或近似t檢驗，偏態分布的數據采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）曲線得到AFR的最佳臨界值，將患者分為高AFR組和低AFR組。COX模型評估AFR與預后的關系。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，二元logistic回歸模型和COX比例風險回歸模型確定AFR與肺癌患者放療預后的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存結果

截至2020年9月，60例存活，84例死亡；無疾病進展26例，疾病進展118例。中位生存期為33.5個月（95%置信區間：22.3～44.7個月），1、3和5年OS率分別為79.0%、46.2%和38.7%；中位PFS期為7.9個月（95%置信區間：6.9～8.9個月）。

2.2 放療前AFR最佳臨界值

應用ROC曲線確定AFR臨界值（圖1）。AFR最高約登指數為0.343，對應AFR為7.82（敏感度為96.3%，特異度為38%）。因此，選擇7.82作為AFR最佳臨界值[曲線下面積（area under curve，AUC）為0.618（95%置信區間：0.521～0.716）；P＝0.024]。

Fig.1 Receiver operating characteristic (ROC) curve of albumin to fibrinogen ratio (AFR) before radiotherapy in 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer.AUC:Area under the curve.圖1 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR的ROC曲線

2.3 放療前AFR與臨床病理特征之間的關系

根據ROC曲線確定放療前AFR最佳臨界值，將125例患者分為放療前高AFR組（AFR≥7.82，96例）和放療前低AFR組（AFR＜7.82，29例）。2組的臨床病理特征差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR與臨床病理特征之間的關系Table 2 Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy(n)

表2 （續）Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR與臨床病理特征之間的關系Table 2 (continued) Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy(n)

2.4 OS與PFS的影響因素

應用ROC曲線確定放療前白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、白蛋白水平、纖維蛋白原水平和中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）的最佳臨界值分別為5.15×109/L、1.45×109/L、0.95×109/L、0.85×109/L、158.5×109/L、37.05 g/L、4.91 g/L和0.93。

單因素分析結果顯示，腫瘤原發部位（P＝0.005）、中性粒細胞計數（P＝0.042）、單核細胞計數（P＝0.038）、血小板計數（P＝0.034）、纖維蛋白原水平（P＜0.001）、NLR（P＝0.025）和放療前AFR（P＜0.001）均與OS相關（表3）；多因素分析結果顯示，腫瘤原發部位[風險比為0.540（95%置信區間：0.325～0.897）；P＝0.017]、單核細胞計數[風險比為0.431（95%置信區間：0.208～0.893）；P＝0.024]和放療前AFR[風險比為0.377（95%置信區間：0.149～0.950）；P＝0.039]是OS的獨立預后因素。單因素分析結果顯示，糖尿病（P＝0.022）、中性粒細胞計數（P＝0.004）、NLR（P＝0.006）和AFR（P＝0.001）均與PFS相關（表3）；多因素分析結果顯示，放療前AFR是PFS的獨立預后因素[風險比為0.402（95%置信區間：0.243～0.664）；P＜0.001]。

表3 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 3 Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy

表3（續）125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 3 (continued) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy

放療前高AFR組的中位生存期長于放療前低AFR組（分別為62.8個月和17.1個月，P＜0.001）。放療前高AFR組1、3和5年OS率分別為83.2%、57.0%和50.3%，放療前低AFR組1、3和5年OS率分別為65.5%、17.2%和9.2%。放療前高AFR組的中位PFS期長于放療前低AFR組（分別為12.2個月和7.2個月，P＝0.022），見圖2。

Fig.2 Comparison of survival of 125 patients with stagesⅢ－Ⅳ lung cancer according to different albumin to fibrinogen ratio (AFR) values before radiotherapy.A:Overall survival (OS);B:Progression-free survival(PFS).圖2 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前不同AFR組的生存比較

2.5 放療后AFR最佳臨界值

根據ROC曲線確定放療后AFR最佳臨界值。放療后AFR最高約登指數為0.215，對應AFR為7.63（敏感度為77.6%，特異度為43.9%），見圖3。因此，選擇7.63作為AFR臨界值[AUC為0.618（95%置信區間：0.511～0.725）；P＝0.037]。

2.6 放療后AFR與臨床病理特征之間的關系

將106例患者分為放療后高AFR組（AFR≥7.63，70例）和放療后低AFR組（AFR＜7.63，36例）。2組的臨床病理特征差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR與臨床病理特征之間的關系Table 4 Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy(n)

表4（續）Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR與臨床病理特征之間的關系Table 4 (continued) Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy(n)

Fig.3 Receiver operating characteristic (ROC) curve of albumin to fibrinogen ratio (AFR) after radiotherapy in 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer.AUC:Area under the curve.圖3 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR的ROC曲線

2.7 OS與PFS的影響因素

應用ROC曲線確定放療前白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板計數、白蛋白水平、纖維蛋白原水平和NLR的最佳臨界值分別為3.35×109/L、4.50×109/L、0.45×109/L、0.35×109/L、194.00×109/L、39.65 g/L、3.70 g/L和3.36。

單因素分析結果顯示，腫瘤原發部位（P＝0.027）、白蛋白水平（P＝0.022）和放療后AFR（P＝0.020）均與OS相關（表5）；多因素分析結果顯示，放療后AFR不是OS的獨立預后因素（P＞0.05）。

單因素分析結果顯示，TNM分期（P＝0.005）、白細胞計數（P＝0.002）、單核細胞計數（P＝0.019）和放療后AFR（P＝0.048）均與PFS相關（表5）；多因素分析結果顯示，放療后AFR不是PFS的獨立預后因素（P＞0.05）。

表5 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

表5 （續1）106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 (continued 1) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

表5 （續2）106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 (continued 2) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

截至2020年9月，106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者中，49例存活，57例死亡；疾病進展90例，無疾病進展16例。放療后高AFR組的中位生存期長于放療后低AFR組（分別為50.9個月和16.7個月，P＝0.010）。放療后高AFR組1、3和5年OS率分別為87.1%、57.5%和47.0%，放療后低AFR組1、3和5年OS率分別為69.4%、41.3%和37.2%。放療前高AFR組的中位PFS期長于放療前低AFR組（分別為8.8個月和4.2個月，P＝0.001，圖4）。

Fig.4 Comparison of survival of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer according to different albumin to fibrinogen ratio (AFR) values after radiotherapy.A:Overall survival (OS);B:Progression-free survival (PFS).圖4 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后不同AFR組的生存比較

3 討論

在腫瘤的治療和疾病進展過程中，患者的凝血和營養狀態是影響療效和疾病進展的重要因素之一[9-11]。血清纖維蛋白原和白蛋白水平可以分別反映患者的凝血和營養狀態。AFR反映了腫瘤患者凝血和營養的綜合狀態。AFR降低提示血清白蛋白水平下降或纖維蛋白原水平升高。目前，越來越多的研究將全身營養狀況與凝血功能相結合以評估腫瘤患者的預后。本研究旨在探討AFR與肺癌患者放療預后的相關性。

本研究應用ROC曲線確定放療前和放療后AFR的最佳臨界值分別為7.82和7.63（P＝0.024，P＝0.037），根據臨界值將患者分為高AFR組和低AFR組。單因素分析結果顯示，放療前AFR與OS和PFS均相關（P＜0.001，P＝0.001），放療后AFR也與OS和PFS均相關（P＝0.020，P＝0.048）。多因素分析結果顯示，放療前AFR與OS（風險比為0.377，P＝0.039）和PFS（風險比為0.402，P＜0.001）均獨立相關。與放療前高AFR組相比，低AFR組的中位生存期較短，疾病進展更早。放療后AFR則與OS和PFS均無顯著相關性（P＞0.05）。相較于放療前AFR，放療后AFR對生存的影響明顯減小，導致此結果的原因可能是放療后低AFR組的患者中有一部分來自于放療前高AFR組，因治療后AFR降低，從而改善了生存結局。因此，給予患者預防性營養干預以提高治療前AFR，可以使患者取得更好的生存獲益。

腫瘤進展可誘導宿主反應，促進炎癥因子分泌，抑制血清白蛋白合成，從而導致低白蛋白血癥[12]。纖維蛋白原作為一種急性期蛋白，主要由肝臟產生。炎癥因子的分泌可以顯著促進纖維蛋白原的產生，破壞凝血平衡，增加血栓風險。此外，部分惡性腫瘤細胞可以產生纖維蛋白原[13-14]。腫瘤晚期血清白蛋白合成受抑也可能是導致AFR下降的原因。目前，已有研究報道AFR可以作為腫瘤患者的獨立預后因素，并且AFR的高低與OS和PFS相關[15-21]。一項關于術前AFR與非小細胞肺癌患者預后的相關性研究[22]顯示，與低AFR組相比，高AFR組患者的術后OS和PFS更好（P＜0.001）；低AFR組的OS率為64.2%，高AFR組的OS率為85.0%（P＜0.001）；與低AFR組相比，高AFR組的DFS率較高（40.0%vs65.8%，P＜0.001)，這一結果與本研究的結果相似。

除血液學指標以外，一些臨床病理特征也可能是肺癌放療患者的預后因素。本研究的預后單因素分析結果顯示，腫瘤原發部位（P＝0.017）是OS的預后因素，與腫瘤原發于右肺相比，腫瘤原發于左肺的患者的中位生存期較長，今后尚需進一步驗證；糖尿病也與PFS相關（P＝0.022）。既往有研究發現，糖尿病患者較非糖尿病患者的存活時間更長[23]，但是LUO等[24]的前瞻性研究卻發現糖尿病肺癌患者的OS不如糖尿病肺癌患者，呈現出相反的結果，因此尚待進一步驗證。

綜上所述，AFR是Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者的獨立預后因素。鑒于本研究為回顧性研究，且樣本量較小，因此今后尚需開展更大樣本的前瞻性研究以驗證研究結果，為肺癌的個體化放療提供理論依據。