29例Ⅱ期和Ⅲ期雙膦酸鹽相關頜骨壞死的手術療效

閆星泉， 南欣榮， 張澤君， 張琪

1. 山西醫科大學第一醫院口腔科，山西 太原（030001）； 2. 山西醫科大學口腔醫學院·口腔醫院，山西 太原（030001）

雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates，BPs）是一類人工合成的焦磷酸鹽類藥物，由于其具有顯著的破骨細胞抑制作用，臨床主要應用于惡性腫瘤骨轉移、骨質疏松等疾病的治療［1］。但其嚴重的并發癥——雙膦酸鹽性頜骨壞死（bisphosphonate relat?ed osteonecrosis of the jaw，BRONJ）自2003 年 由Marx［2］首次報道以來，相關臨床報道越來越多，如何對BRONJ 進行有效治療，仍在不斷探索中［3］。目前外科清創已經成為有效的治療措施［4］，但其具體實施標準仍無明確規范，筆者對Ⅱ～Ⅲ期BRONJ 的手術治療經驗進行總結，供同行參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2016 年1 月 至2019 年12 月山西醫科大學第一醫院口腔科經手術治療的Ⅱ～Ⅲ期雙膦酸鹽相關頜骨壞死患者29 例。

BRONJ 診斷與臨床分期依靠美國口腔頜面外科醫師協會（American Association of Oral and Maxil?lofacial Surgeons，AAOMS）制定的標準［5］：①頜面部出現持續8 周以上的死骨暴露；②既往有BPs 類藥物治療史；③頜面部無放療史；通過以上標準即可明確診斷。BRONJ 共分為5 期，其中Ⅱ期臨床表現為有死骨或可探及骨面的瘺管并伴有感染癥狀，表現為病變區疼痛、溢膿等；Ⅲ期時癥狀進一步加重，除死骨暴露、疼痛、溢膿外，至少包括以下1 種表現（病理性骨折、口外瘺管、口腔或口鼻腔上頜竇通連等）。本研究已獲得山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準。

1.2 手術方式

對29 例患者均實施了手術治療，手術方式分為三種：①局部病灶刮除術，根據體格檢查和CT影像，從口內入路磨除明確失活骨質，至周圍有良好血供骨質出現為止，根據軟組織量同期封閉或不封閉創面（圖1）；②上頜骨次全切除術，根據查體及影像資料于上頜竇底水平以上切除病變上頜骨，同期封閉或不封閉上頜竇腔（圖2）；③下頜骨部分切除術（節段性截骨），經口外入路節段性切除病變下頜骨，同期嚴密封閉口內創面（圖3）。

Figure 1 Curettage of local lesions圖1 局部病灶刮除術

Figure 2 Subtotal resection of maxilla圖2 上頜骨次全切除術

Figure 3 Partial resection of mandible（segmental osteotomy）圖3 下頜骨部分切除術（節段性截骨）

1.3 評價標準

手術效果評價標準：所有患者術后隨訪6 個月以上，口內軟組織愈合，無死骨暴露、疼痛和流膿癥狀消失，視為痊愈；如果僅疼痛和流膿癥狀較前明顯減輕，沒有完全消失，口內軟組織愈合差，定義為緩解。

2 結 果

29 例患者的基本特征見表1。29 例患者依據病變的程度不同分別接受了相應的手術治療，在隨訪期內有27 例術后痊愈，2 例得到緩解。其中有1 例下頜骨骨壞死患者痊愈后因出現上頜骨骨壞死而再次入院治療，29 例患者的治療結果見表2。

表1 患者的基本特征Table 1 Basic characteristics of patients

表2 手術方式與治療效果Table 2 Surgical approaches and outcome n＝29

3 討 論

雖然在2014 年AAOMS 已將BRONJ 歸為藥物性頜骨壞死（medication?related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）范疇［6］，但本文中頜骨壞死病例主要與雙膦酸鹽藥物相關，為檢索方便，仍定義為BRONJ。

3.1 BRONJ 的臨床特征分析

BRONJ 多發生在50 歲以上患者，下頜骨較為常見，發病率無性別差異［7］。既往有因惡性腫瘤骨轉移或骨代謝性疾病等原因使用（靜脈/口服）雙膦酸鹽藥物史。拔牙為最常見的誘因，其次為口腔黏膜損傷史，臨床表現為拔牙創不愈合、局部有伴有惡臭的膿性分泌物，隨著病程發展出現死骨暴露、皮膚或黏膜瘺管形成、病理性骨折等癥狀，急性感染時往往出現劇烈的頜骨疼痛［8］，上述表現基本涵蓋了本組病例的臨床特征。

AAOMS［5］根據臨床表現將BRONJ 分為5 期，①危險期：使用雙膦酸鹽類藥物的患者無死骨暴露和臨床癥狀；②0 期：無死骨暴露，但有非特異性癥狀或影像學改變；③Ⅰ期：有死骨暴露，但無明顯臨床癥狀；④Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內，死骨暴露并有紅腫疼痛等臨床癥狀，伴或不伴有口內瘺管形成；⑤Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，死骨出現伴疼痛、感染，并至少有1 種下述表現，如病理性骨折、口外瘺道，骨質溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。危險期、0 期和Ⅰ期BRONJ 患者，由于臨床癥狀輕微，很少來就診，因此臨床上患者以Ⅱ?Ⅲ期為主。此外，本研究中29 例Ⅱ～Ⅲ期BRONJ患者均有不同程度的死骨暴露，但有62.1%（18/29）的患者死骨無分離表現，其余11 例患者的死骨可以分離。此外，臨床上并沒有發現不分離的死骨隨著病程發展有逐漸分離的趨勢，在本研究中暫且將BRONJ 分為死骨分離型和死骨融合型兩類，以便進行手術風險評估和方案制定時參考。

3.2 BRONJ 的治療策略及外科手術要點

關于BRONJ 的治療，目前認為外科手術、口腔護理措施、抗生素使用是有效的措施［9］。甚至有學者提出通過高壓氧治療增加破骨細胞活性、減輕組織水腫和炎癥、動員干細胞促進血管生成和組織修復可達到治療BRONJ 的效果［10］。最近有研究認為皮下注射甲狀旁腺激素對BRONJ 有一定的治療意義［11］。雖然外科干預被認為是有效措施，但如何合理的實施外科操作仍靠醫師的臨床經驗。有學者認為外科操作應相當謹慎，大范圍的外科干預應盡量避免，否則不僅不能起到封閉創口、促進愈合的作用，反而會導致病情惡化［12］。美國骨與礦物質研究學會（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）2007 年專家組意見指出對于手術治療應盡可能保守或延遲；去除銳利的骨邊緣，防止軟組織創傷；去除可移動的死骨片；對于較大范圍的死骨或出現病理性骨折時，可考慮行節段性截骨術［13］。以下就對BRONJ 的手術治療經驗進行簡要總結。

3.2.1 BRONJ 手術治療的原則 減輕患者疼痛、控制局部感染癥狀；盡可能去除病變失活骨質；最大限度保留正常頜骨組織。

3.2.2 BRONJ 手術治療的適應證 當疼痛癥狀明顯、局部流膿或瘺管形成、死骨暴露或病理性骨折、保守治療無效時建議進行手術治療，這與以往觀點不同，考慮到一旦局部死骨形成便會進入不可自行逆轉的、進行性加重的骨壞死程序，應及時外科干預去除病變骨質，保持局部有活力骨微環境的無菌狀態。

3.2.3 BRONJ手術治療的圍手術期檢查與評估 一般的外科圍手術期檢查，如實驗室化驗、心肺肝腎功能及形態學評估；檢查和糾正可能的貧血、低蛋白血癥；頜面部螺旋CT 及三維重建、全景片應作為常規，頜面部MRI 和骨掃描可增加一些疾病信息，但不是必須措施；詳細的口腔檢查，包括必要的牙體、牙周治療是非常重要的。此外，在術中也發現BRONJ 患者的正常頜骨會發生“大理石樣”改變，這是由于BPs 藥物易于在骨組織中沉積并可持續較長時間［14］，這種骨結構改變并不會因短期停藥而逆轉。研究顯示長期應用BPs 藥物停藥后不能降低BRONJ 的發生風險［15］，因此可認為術前停藥對BRONJ 的治療結局沒有影響。

3.2.4 BRONJ 手術治療方式的選擇 對于死骨分離型BRONJ，除已發生病理性骨折外，大多數通過口內入路行局部病灶刮除術即可徹底清除死骨和炎性肉芽組織，如游離死骨累及上頜竇底水平以上則行上頜骨次全切除術。對于死骨融合型BRONJ，因為目前輔助檢查并不能精確反應頜骨病變失活范圍，需先行口內入路根據頜骨病變范圍逐漸去除死骨，如死骨累及下頜骨下緣，下頜骨連續性不能保留時，應行下頜骨部分切除術，同期嚴密關閉口內軟組織，如死骨累及上頜竇底水平以上則行上頜骨次全切除術。對于上頜骨缺損導致的口鼻相通，采用贗復體修復可以較好提高患者的生活質量。對于下頜骨節段性骨缺損，在患者身體狀況允許的情況下，可行腓骨瓣+鈦板修復或者軟組織瓣+重建鈦板修復；如果患者身體狀況不允許，難以耐受組織瓣移植手術，則單純封閉口腔軟組織創面即可。但應注意，由于頜骨殘端血供差、抗感染能力弱，BPs 類藥物致全身骨骼結構改變，如血管化的腓骨瓣本身即存在骨結構異常的狀況，應重視可能出現的供區和受區風險。

3.2.5 BRONJ 手術治療創面的處理及護理 對于經口內入路行頜骨病灶刮除術后的創面，無論周緣軟組織量多少，骨腔內均應使用碘仿紗條填塞。術后換藥應根據骨創面的恢復情況去除或酌情更換碘仿紗條直至有血供的軟組織或新鮮肉芽組織覆蓋骨面為止，禁忌將裸露骨面暴露在充滿細菌的口腔中。上頜骨次全切除術后如軟組織量充足可行局部瓣一期關閉口腔上頜竇交通，本文中1 例患者行頰側滑行瓣一期關閉口腔上頜竇交通后，恢復良好，其余5 例患者因軟組織量不足留有長期的口腔上頜竇交通，需要強調的是上頜竇黏膜如無明顯壞死應予以酌情保留。下頜骨部分切除后，口內創口應嚴密縫合，頸部置負壓引流，如口內軟組織缺損較大，可考慮行（游離或帶蒂）軟組織瓣修復。同時，BRONJ 患者的術后護理應更加強調預防的概念，密切關注患者的牙體、牙周狀況，積極處理相關患牙及口腔疾病。

3.2.6 關于抗生素的使用 研究認為BRONJ 發病機制除與破骨細胞功能抑制、微循環功能障礙、直接細胞毒性及免疫功能紊亂有關外，細菌感染在其發生過程中扮演了重要角色［16?17］。因此筆者建議在術前根據藥敏試驗選擇敏感抗生素，并將抗生素的使用貫穿于手術治療前后過程。

綜上，BRONJ 患者治療相對困難，外科手術治療效果明確，但需根據患者具體情況制定手術方案。