原發性膜性腎病復發的多因素分析

岑雅伶 楊佳青 張麗娥 甘瑞靜 楊潔 黎海娟 王明軍

廣西醫科大學1第一臨床醫學院，2公共衛生學院（南寧530021）；3廣西醫科大學第一附屬醫院腎內科（南寧530021）

膜性腎病（MN）是導致成人腎病綜合征的最常見病因，約占我國原發性腎小球腎炎的9.89%。近年來膜性腎病的發病率呈上升趨勢［1-2］。MN 發病機制主要為腎小球上皮細胞下原位免疫復合物形成或循環免疫復合物沉積后，激活補體引起自身免疫反應，損傷足細胞及其裂孔膜，導致腎小球基底膜通透性增加，蛋白濾過增加引起蛋白尿的發生［3］。目前原發性膜性腎病（PMN）的治療以糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療為主，大部分患者都能達到臨床緩解，但緩解后復發是臨床治療上的又一難題。自身抗體與抗原的發現，為PMN的研究開啟了新的章程，近年多項研究證實，M 型磷脂酶A2 受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是PMN 發病中的主要自身抗原，研究表明，低抗PLA2R 基線水平預示著膜性腎病可能自發緩解，而高抗PLA2R 基線水平預示著膜性腎病患者腎功能可能發生進行性損傷［4］。多項研究提示高血壓、高尿酸血癥、尿蛋白、抗PLA2R 表位擴展、腎臟病理分型等因素與預后密切相關［5-6］。本研究旨在研究影響治療后復發的因素，目的在于對有高危因素的患者及時治療，避免進展至終末期腎病。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月至2020年5月廣西醫科大學第一附屬醫院收治的84 例膜性腎病患者，均符合以下納入標準：（1）所有患者均在我院行超聲引導下腎組織穿刺活檢術，經病理學檢查證實為膜性腎病；（2）具有完整的臨床病理及隨訪資料；（3）所有患者在腎穿前均未予激素和∕或免疫抑制劑治療；（4）隨訪時間超過6 個月。排除標準：排除自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、藥物或其他全身性疾患所導致的繼發性膜性腎病。

1.2 臨床資料收集患者的性別、年齡、腎穿病理光鏡結果、隨訪終點時的尿常規、血常規、肝功能、腎功能等指標。記錄復發組患者的治療方案和復發的原因∕誘因和復發時間。

1.3 治療效果完全緩解：尿蛋白定性陰性或24 h 尿蛋白定量＜0.3 g∕d。部分緩解：尿蛋白定性（±）到（+），24 h 尿蛋白定量較治療前下降＞50%或尿蛋白定量0.3～3.5 g∕d。緩解率=完全緩解率+部分緩解率。無效：尿蛋白定性持續≥（++）∕（+++），24 h 尿蛋白較治療前下降＜50%或24 h 尿蛋白定量持續＞3.5 g∕d［7-8］。復發：治療后緩解的患者又再次出現尿蛋白+3∕+2，或24 h 尿蛋白定量再次＞3.5 g∕d。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料統計描述用均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗。非正態分布計量資料統計描述用M（P25，P75）表示，采用非參數秩和檢驗比較。計數資料統計描述用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。等級資料統計描述用頻數和百分比表示，采用非參數秩和檢驗。納入時間因素，采用Cox 回歸分析各項指標和復發之間的關系，將單因素Cox 回歸分析中P＜0.05 的變量納入到多因素Cox回歸分析中。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較共納入84例符合標準的原發性膜性腎病患者，復發組47例，非復發組37例。復發組治療方案、高血壓、鏡下紅細胞、總膽固醇含量、尿酸水平、24 h 尿蛋白比非復發組高，而白蛋白比非復發組低，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 復發組與未復發組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between recurrence group and non-recurrence group M（P25，P75）

2.2 單因素和多因素Cox 回歸單因素Cox 回歸分析結果顯示：兩組治療方案、高血壓、尿酸、白蛋白、鏡下紅細胞、總膽固醇差異有統計學意義（P＜0.05），將這6 個變量進行多因素Cox 回歸分析。結果顯示，高血壓、高尿酸是膜性腎病復發的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2 和圖1。

表2 膜性腎病復發單因素和多因素Cox 回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of recurrent membranous nephropathy

圖1 高血壓對復發影響的風險曲線Fig.1 Risk curve of the effects of hyperten siononre currence

2.3 復發的常見原因/誘因復發組患者因藥物減量復發的有24 例（51.1%），因停藥復發的有21 例（44.7%），因感染復發的有1 例（2.1%），無明顯復發原因的患者有1 例（2.1%）。復發組中因藥物減量復發的患者中有21 例使用的治療方案是激素+環孢素，激素減至15 mg 以下，環孢素減至100 mg以下容易導致復發。見表3。

3 討論

3.1 免疫抑制劑對腎臟的影響原發性膜性腎病的發病機制尚未明確，目前被認為是自身免疫介導的足細胞病，補體系統在足細胞損傷和蛋白尿形成的發病機制中起主要作用［9］。膜性腎病患者的預后較為復雜，個體之間有較大的差別，其中約1∕3 的患者可發生自行緩解，1∕3 會呈現出蛋白尿未能轉陰但腎功能較穩定，其余的則可出現慢性進展，逐漸形成慢性腎功能衰竭［10］。KDIGO 臨床實踐指南指出，應用一般療法治療至少6 個月而病情無緩解，可進行免疫抑制治療，現階段，治療膜性腎病以激素聯合免疫抑制劑為主［11］。長期大量使用會導致免疫功能低下。對比復發組和非復發組的治療方案和蛋白尿緩解情況可以發現，在初始治療時，非復發組的病人使用保守治療或單用激素∕環孢素就能達到緩解的病人比例比復發組多（P＜0.05），即非復發組患者的蛋白尿相比于復發組的患者易控制。復發組的治療方案更復雜，使用過的藥物種類更多。免疫抑制劑會降低患者的抵抗力，容易發生感染，損害肝、腎功能，具有明顯抑制骨髓的作用等，進一步導致患者容易復發。

相關研究表明環孢素A 在亞洲人群中的療效優于環磷酰胺組，不良反應輕微，但短期治療復發率較高［12］。在本研究中，復發組有24 例（51.1%）是因為藥物減量而復發，本研究顯示激素減量至＜15 mg∕d；環孢素減量至＜100 mg∕d 易復發。有研究表明以低劑量環孢素持續維持治療，能達到長期的緩解狀態［13］。使用環孢素的不良事件主要是肺部感染、需要藥物治療的新發糖尿病和血清肌酐升高，因此建議PMN 患者治療前肌酐明顯升高的患者，不宜選用環孢素治療。

表3 激素+環孢素治療方案的常見復發劑量Tab.3 Common recurrence dose of hormone combined with cyclosporine therapy

3.2 高血壓對腎臟的影響高血壓主要通過腎臟血流動力學異常、腎臟RAAS 系統激活、氧化炎癥反應、血管活性物質影響等作用損傷腎臟［14］。本研究顯示高血壓是膜性腎病復發的獨立危險因素。長期的高血壓可引起腎小球入球小動脈和小葉間動脈的透明樣變性，繼而引起腎小球毛細血管基底膜出現缺血性皺縮，腎小管上皮細胞空泡及顆粒樣變性、萎縮，間質纖維化，最終導致腎小球硬化。PMN 患者腎小球的病變可導致腎小管周圍毛細血管消失，組織缺氧，最終出現腎小管萎縮、間質纖維化。相關研究提示，高血壓是影響PMN 患者預后的重要因素，因此膜性腎病患者高血壓的控制應該要更為重視，血壓應控制在140∕90 mmHg 以下。及時并有效地控制血壓水平是延緩PMN 患者向終末期腎臟病進展的重要因素［15］。相關研究生存分析結果顯示高血壓患者的累積腎存活率低于無高血壓患者［16］。ACEI 或ARB 類降壓藥可以有效抑制機體RAAS 系統，擴張入球和出球小動脈，降低腎小球內壓，減輕高濾過、高灌注狀態，改善腎臟血流動力學。ACEI 或ARB 還有降低尿蛋白、減緩腎小球硬化的作用［17］。

3.3 高尿酸對腎臟的影響尿酸在體內主要以尿酸結晶和可溶性尿酸這兩種形式存在。可溶性尿酸和尿酸結晶可共同作用于腎間質，引起腎間質纖維化［18］。尿酸使腎臟血管內皮細胞內皮素1 生成增加，減少腎致密斑中的一氧化氮合酶的合成，抑制一氧化氮分泌，滅活一氧化氮活性，引起血管硬化和阻力升高，血管舒張障礙，損傷內皮功能，從而影響腎功能［19］。高尿酸血癥患者內皮功能障礙可能與氧化應激和炎癥反應有關［20］。本研究顯示高尿酸是PMN 患者復發的危險因素，因此在臨床上要注重PMN 患者尿酸的管理。在使用激素及細胞毒性藥物治療PMN 的同時，對于同時伴有高尿酸血癥的患者，予降尿酸治療。

3.4 蛋白尿對腎臟的影響腎小球基底膜通透性的改變導致蛋白尿，蛋白尿是腎小球濾過屏障損傷的標志。各種腎小球疾病導致的蛋白尿，都是由于腎小球濾過屏障受損引起的。相關研究顯示，蛋白尿的程度與腎病發展速度有關，經過腎小球毛細血管屏障漏出的蛋白質，具有腎毒性作用，可以促進系膜細胞增生，導致系膜硬化引起上皮細胞損害，其本身可以促進慢性腎臟病進展，是發展為終末期腎病的獨立危險因素［21-22］。CHEN等［23］人的研究顯示持續性高蛋白尿是IMN 患者致命并發癥和腎功能不良的最可靠預測因子，蛋白尿程度越大，預后越差。相關研究［24］顯示24 h 尿蛋白定量≥7.26 g，血總膽固醇≥11.26 mmol∕L，存在基礎病，就診時存在腎病綜合征相關并發癥是PMN 的復發的獨立危險因素。張軍利等［25］的研究顯示，腎病綜合征到達緩解所需時間、治療療程、病程中反復感染、基線時白蛋白水平、免疫球蛋白水平等與膜性腎病的復發有關。劉曉斌［26］的研究顯示尿蛋白水平較高，腎功能損害更重。根據本研究的結果可以推測，初診時尿蛋白含量高的患者容易出現緩解后復發。本研究為單中心回顧性研究，具有很大的地域局限性，兩組間均衡性較差，可能出現結果的不穩定性，我院早期數據欠完整，患者失訪多，病例數少，資料統計不全面，且納入均為住院患者，可能存在較大的選擇性偏倚。本研究未納入患者抗PLA2R 抗體及抗THSD7A 抗體的相關檢測結果，在往后的臨床診治過程中，若有條件可以進行這兩項指標的檢查，及相關機制的研究，為臨床治療提供充分依據。綜上所述，對于膜性腎病的患者，高血壓、高尿酸血癥是膜性腎病復發的獨立危險因素，因此要注意對PMN 患者高血壓和高尿酸的控制，加強管理，以降低復發率。藥物減量、停藥、感染是復發的常見原因。同時應密切監測PLA2R，及時調整治療方案，以期達到精準治療。臨床應據此制定合理的應對措施，加強管理，以降低復發率。