舌下脫敏療法在兒童變應性鼻炎中的臨床應用

陸振益 崔憶旋 趙報 王文忠

蚌埠醫學院第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科學（安徽蚌埠233000）

過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱為變應性鼻炎，是由于患者在接觸相應變應原后產生的一種慢性炎癥反應［1］。全世界AR 患者約有5 億，人群平均發病率在10%～25%。近30年來我國的AR 患病率顯著增加［2］，由最初的局部地區報告為11.1%到現在多地區報告的17.6%［3-4］。其中兒童的患病率也在快速增加［5］。AR 的主要癥狀為鼻癢、鼻塞、流鼻涕、打噴嚏以及眼癢等，隨著病程進展還有可能誘發鼻息肉、鼻竇炎等一系列并發癥［6］，并且能夠增加遠期支氣管哮喘發作的風險［7-8］，雖不會為患兒帶來生命危險，但病情遷延，易對患兒身心健康產生極大的危害。因此，如何徹底治療AR 在臨床中顯得極為重要，傳統的治療方法多采用局部應用噴鼻劑、口服抗過敏藥物或激素，患者癥狀多能得到有效緩解，但伴隨而來的是長期用藥的不良并發癥［9］，以及病情反復發作的痛苦。長期臨床研究顯示，兒童AR 患者經常規抗過敏治療后，3 個月內復發率超過15%［10］。而舌下脫敏療法（SLIT）是目前較新型的免疫治療方法，其安全性好，用藥方便［11］。目前雖有研究表明SLIT 治療兒童過敏性鼻炎有效，但對SLIT 療法的起效時間的研究相對較少。本研究主要探討SLIT 治療在兒童過敏性鼻炎中的短期治療效果以及其顯效時間的判定，以期為兒童過敏性鼻炎患者增加治療選擇方案，使患者減少藥物依賴，增強治療信心，改善患者身心健康。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究選擇2019年4-9月期間就診于蚌埠醫學院第一附屬醫院耳鼻喉科的兒童過敏性鼻炎患者共計151 例，其中男性患兒67 例，女性患兒84 例，年齡6 ～14 歲，平均（9.93 ±2.23）歲。所有入選患者均符合AR 診斷標準［11］。

納入標準：（1）患者塵螨點刺實驗++及以上；（2）治療期生命體征平穩，包括體溫、呼吸、心率、血壓未見異常；（3）4 周內未參加任何其他藥物臨床實驗。

排除標準［12］：（1）有胃腸道及肝腎等疾病或明顯的心血管疾病；（2）惡性腫瘤；（3）有心理障礙，無法配合治療；（4）合并過敏性哮喘；（5）正在應用β受體阻滯劑治療者；（6）研究者認為不適合參加臨床研究的情況。

本研究符合臨床研究倫理準則，并獲得醫院倫理委員會的許可。在入組前，已取得患者及其家屬的知情同意。

治療方法上依據患者及家屬治療意愿分為兩組，其中對照組79 例，觀察組72 例。對照組采用傳統方法治療（鹽酸西替利嗪+鹽酸氮卓斯汀噴鼻劑），每周1 療程，治療4 周。觀察組在對照組的基礎上加用暢迪舌下脫敏治療。觀察患者治療后3、6、12 個月的癥狀體征及用藥改善情況。按照癥狀評分量表、體征評分量表以及用藥評分量表綜合評分。

1.2 研究方法對照組使用鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑（生產企業：VIATRIS GmbH Co.KG，規格：10 mg：10 mL）噴鼻，1 噴∕次，2 次∕d（相當于0.56 mg 氮卓斯汀），加用鹽酸西替利嗪（生產企業：蘇州東瑞制藥有限公司，規格：10 mg×12片∕盒）口服，10 mg∕次，1 次∕d，治療4 周，4 周后根據患者復診情況及臨床癥狀酌情增減藥物用量。觀察組在對照組基礎上聯合使用粉塵螨滴劑1 ～4 號（生產企業：浙江我武生物科技有限公司，規格：2 mL，國藥準字國藥準字S20060012）滴至舌下，含化2 min 后吞服（總蛋白濃度分別為1、10、100、333 μg∕mL），治療周期為2年，每天給藥1 次，療程結束時防止病情反彈采用降低頻率逐步減量方法停藥，由每天1 次降為2 天1 次，1 周2 次，直至完全停藥。觀察組用藥劑量見表1。

表1 觀察組舌下脫敏用藥劑量表Tab.1 Sublingual desensitization medication dosage table of observation group

1.3 療效評估分別對AR 患兒SLIT 治療前1 天、治療3、6、12 個月后的臨床效果進行療效評估，主要從臨床癥狀、體征、藥物總評分三個方面進行評估，評分細則采用《變應性鼻炎診斷和治療指南》中的評分標準進行制定［11］。（1）癥狀評分：包括鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞四個癥狀，各癥狀分別采用4 分法計分，其中0 分為無癥狀，1 分為輕度癥狀（癥狀輕微，發作頻率較低，易于耐受），2 分為中度癥狀（癥狀明顯，發作頻率較高，但可以忍受），3 分為重度癥狀（癥狀嚴重，影響日常生活或睡眠）。所有癥狀評分累計總分即為鼻部癥狀總評分（total nasal symptoms score，TNSS）；（2）體征評分：按照鼻甲和鼻中隔黏膜改變進行評分。0 分為鼻甲粘膜無腫脹，鼻中隔、鼻甲可見；1 分為鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見；2 分為下鼻甲與鼻中隔（或鼻底）緊靠，下鼻甲與鼻底（或鼻中隔）之間尚有小縫隙；3 分為下鼻甲與鼻中隔、鼻底緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變，息肉形成。（3）藥物評分：根據患兒每日用藥情況評估患兒對癥藥物的使用情況，采用標準化用藥記分，每天噴一次鼻用抗組胺藥記為1 分，噴用2 次記為2分，每日口服1 次抗組胺藥記為1 分，初始劑量對照組和觀察組均為每日兩次噴鼻，1 次口服，共記分3 分。所有藥物使用記錄的累積分即為藥物總評分（total medication score，TMS）。

1.4 統計學方法所有統計數據均使用SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

隨訪期間嚴密監視患者病情，記錄患者體征變化及用藥變化。其中對照組2 例因更換號碼失訪，未進行復查。觀察組5 例因觀察過程中拒絕繼續治療終止觀察，其中有2 例考慮經濟因素后拒絕進一步治療，3 例因患兒依從性差拒絕配合用藥終止治療；觀察組3 例因更換號碼失訪，堅持臨床治療的對照組和觀察組分別為77、64 例。

2.1 療效分析研究表明，對照組及觀察組在治療后3、6、12 個月較治療前的TNSS 評分及體征評分均下降。（1）TNSS 比較：用藥3 個月時，對照組和觀察組的TNSS 比較差異無統計學意義；用藥6、12 個月后觀察組的TNSS 均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，觀察組在3、6、12 個月的TNSS 組內比較差異有統計學意義（P＜0.05）。表明患者應用SLIT 療法3 個月時與對照組相比療效無明顯優勢；但治療6 個月后效果突出，與同時段對照組相比，差異有統計學意義，且在1年內隨著用藥時間增加，療效逐漸增強。（2）體征評分比較：用藥3 個月時，對照組和觀察組的體征評分差異無統計學意義，表明觀察組在3 個月時與對照組相比，對體征改善程度沒有明顯提高。但用藥6、12 個月時，對照組的體征評分均大于觀察組的體征評分，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，觀察組在3、6、12 個月時體征評分相較于治療前相比差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明患者應用舌下脫敏后對體征改善有效果，其中6、12 個月時效果改善明顯。（3）TMS 評分比較：初始用藥時兩組均按照規范療程用藥，TMS 評分均為3分。用藥3 個月時，對照組和觀察組的TMS 評分相較于初始用藥均有明顯下降，差異具有統計學意義，說明兩組治療均有效。但兩組間TMS 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組6、12 個月的TMS 相較于對照組明顯下降（P＜0.05）。表明SLIT 治療有助于減少藥物使用，同時在治療12 個月時，觀察組有43 例（67.2%）完全脫離用藥，而對照組僅3 例（3.8%）完全脫離藥物治療。見表2。

表2 治療前后臨床療效對比Tab.2 Comparison of clinical efficacy before and after treatment±s

表2 治療前后臨床療效對比Tab.2 Comparison of clinical efficacy before and after treatment±s

注：與同組治療前相比，*P ＜0.05；相同時間點，觀察組與對照組相比，#P ＜0.05

S 體征評分TMS 時間治療前3 個月6 個月12 個月TNS對照組9.20±1.22 5.94±1.27*4.89±1.02*4.52±0.86*觀察組9.70±1.33 5.85±1.29*2.71±1.12*#2.35±1.10*#對照組2.35±0.61 1.55±0.69*0.93±0.65*0.94±0.64*觀察組2.29±0.60 1.48±0.55*0.85±0.34*#0.62±0.48*#對照組3.00±0.00 1.81±0.63*1.44±0.68*1.25±0.51*觀察組3.00±0.00 1.76±0.52*0.51±0.55*#0.32±0.46*#

2.2 安全性分析觀察組64 例中僅3 例出現口腔粘膜瘙癢癥狀，未予特殊處理，隨療程治療后自行好轉，1 人出現一過性胃腸道不適，共出現2 次，未予特殊處理自行改善，未出現過敏性休克等嚴重不良反應。同時為防止發生“過敏反跳”現象，對患者進行宣教，如患者拒絕繼續脫敏治療告知患者采用藥量頻率遞減，2 周內逐步停藥。

3 討論

目前認為AR 的機制是機體針對環境變應原產生過量的特異性IgE 而誘發的免疫及炎性反應。吸入物變應原可誘導特異性IgE 產生并與IgE 受體相結合，導致組胺和白三烯等炎性介質釋放從而引起鼻癢、打噴嚏、清水樣涕等癥狀，同時組胺等炎性介質的釋放還可誘導分泌細胞因子等，募集和活化嗜酸粒細胞及Th2 淋巴細胞等免疫細胞，導致炎性介質如白三烯等的進一步釋放，炎性反應加重，鼻黏膜出現明顯組織水腫導致鼻塞［13-14］。

變應原特異性免疫治療被認為是目前惟一可能會改變變應性疾病自然進程的治療方法［15］。特異性免疫治療的主要治療方法包括兩種，其中皮下免疫治療已在臨床應用一百余年，療效優異［16］。但近年來有文獻表明其治療過程中可能會誘發嚴重的過敏反應，故臨床使用中受到限制［17］，而舌下脫敏治療因其更方便的使用方法，極小的不良反應發生率，近年來在臨床上應用逐漸增多［18-19］。SLIT 療法是一種免疫治療，通過改善患者免疫反應，對參與疾病的多種細胞因子改變提高機體抗炎促炎能力，其作用機制主要為低劑量抗原被抗原提呈細胞處理而誘導T 輔助細胞分化，糾正機體Th1∕Th2 細胞因子的失衡［20］，從而達到治療疾病的目的，這種治療方法不僅干預疾病進程而且可以預防新的致敏。

此次研究通過兩種方法對AR 患者進行治療，提示SLIT 治療兒童AR 效果良好，能夠有效改善患兒臨床癥狀及減少藥物使用。在1年的觀察隨訪中，對照組和觀察組相比，用藥3 個月時兩者差異無統計學意義，SLIT 相對對照組無明顯優勢；觀察組的臨床療效在6 個月時開始優于對照組，表現在癥狀體征評分的下降，以及對癥藥物的減少使用，特別是在1年時觀察組有43 例（67.2%）可停用對癥藥物治療，而對照組僅3 例（3.8%）完全脫離藥物治療。PARK 等［21］統計了112 例15 歲以下亞洲兒童采用舌下含服粉塵螨滴劑特異性免疫治療，觀察1年，藥物評分及癥狀評分明顯比治療前低，生存質量提高。YONEKURA 等［22］的研究顯示SLIT 的療效與患者最佳耐受劑量、時間有密切關系，多數患者半年起效，明顯療效要經過30 周的治療方能達到。本次研究也發現SLIT 治療起效較慢，一般在6 個月時方出現較佳的治療效果，1年時效果明顯，與YONEKURA 的研究相符。這給臨床醫師在SLIT 治療上提供了指導依據，即臨床治療中需要注意對患者及家屬教育，告知患者脫敏治療的起效時間及藥物起效規律，以增強患者的治療信心，防止患者在早期治療中自覺癥狀無明顯改善而停藥。

本次研究顯示在第6 個月時兩組差異明顯，受限于門診患者隨訪時間的限定，無法對患者進行每月隨訪，是本次實驗的不足。同時根據藥物使用說明，一般脫敏治療周期建議治療2年以上，本次臨床研究目前僅隨訪了患者1年的治療效果，旨在評估患者1年內的治療療效及顯現良好效果的時間，同時在后續的治療研究中將會對患者繼續治療并長期隨訪，主要隨訪患者用藥2年及停藥后的療效，評估脫敏治療的長期療效及療效時間。目前臨床SLIT 治療兒童過敏性鼻炎療程為2 ～3年，治療時間長、費用高，這也是許多患者無法用藥的重要原因之一，但如果考慮疾病導致生產力的損失以及停用對癥藥物使用等間接費用，與單純的藥物治療相比，SLIT 的優越性更加凸顯［23］。

在安全性方面，本次研究中觀察組64 例僅1 例患者出現輕度不良反應，后期自行好轉，在1年的治療過程中未出現諸如過敏性休克等嚴重不良反應，因此SLIT 療法的安全性也在研究中得到了驗證。

綜上，SLIT 治療起效較慢，但效果好，安全性強，用藥方便，避免了反復醫院就診的麻煩，且患者依從性較好，能夠有效改善患者臨床癥狀，減少患者臨床用藥，給廣大兒童變應性鼻炎患者的治療提供了較好的治療思路，有望在臨床中進行廣泛應用。